Ann Rheum Dis: يمكن أن يعزز Tenascin-C تكوين عظام جديدة في نهاية التهاب الفقار اللاصق عن طريق تنشيط إشارة Hippo

التهاب الفقار اللاصق (AS) هو مرض التهابي مزمن يصيب بشكل رئيسي العظام المحورية بنسبة 0.32٪ -1.4٪. بالنظر إلى أن السكان المتضررين هم بشكل رئيسي من الشباب ومتوسطي العمر ، فإن الإعاقة التي يسببها AS عبء على المرضى والمجتمع ، مما يتسبب في تكاليف اجتماعية واقتصادية كبيرة. على الرغم من أن الدراسات والأدوية الحديثة قد ركزت على تثبيط الالتهاب والسيطرة على الألم ، إلا أن هناك نقصًا في علاج تكوين العظام المرضي. في الوقت الحاضر ، لا يزال التسبب في تكوين عظام جديد مرضي في المحتوى الحراري بسبب تكوين الجسر العظمي غير واضح.

Tenasin-C (TNC) عبارة عن مصفوفة كبيرة خارج الخلية (ECM) بروتين سكري مكون من ستة أجزاء من البروتين متعدد المجالات. يتجلى ارتفاع TNC في مجموعة متنوعة من الحالات الالتهابية ، بما في ذلك الإصابة الرضحية أو إصابة الجلد الخفيفة ، والعدوى البكتيرية ، وإصابة الرئة الناجمة عن الأسبستوس. في الآونة الأخيرة ، أفادت الدراسات ذات الصلة أن مستويات TNC في المصل في المرضى الذين يعانون من أمراض الروماتيزم ستزداد. ومع ذلك ، لا يزال دور TNC في عملية العظام المرضية الجديدة غير واضح.

في الآونة الأخيرة ، أجرى فريق Siwen Chen من أول مستشفى تابع لجامعة Sun Yat-sen دراسة حول تكوين العظام المرضي الجديد. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف دور TNC في تكوين الكالس والعظام الجديدة واستكشاف آليتها الجزيئية.

تأخذ هذه التجربة بشكل أساسي عينات أنسجة الأربطة الجراحية من مرضى التهاب الفقار اللاصق (AS) ، وتؤسس التهاب المفاصل الناجم عن الأجسام المضادة للكولاجين ونماذج DBA / 1 ، وتراقب تكوين عظام جديدة في النهاية. تم استخدام التلوين المناعي الكيميائي للكشف عن التعبير عن TNC. إجراء قمع منهجي للـ TNC أو الاستئصال الجيني في النماذج الحيوانية. راقب الخواص الميكانيكية للمصفوفة خارج الخلية (ECM) باستخدام مجهر القوة الذرية. تم تحليل مسارات المصب لـ TNC عن طريق تسلسل الحمض النووي الريبي وتأكيدها من خلال تنظيم الأدوية في الجسم الحي وفي المختبر. قام تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية (scRNA-seq) بتحليل مصدر خلية TNC وأكده تلطيخ التألق المناعي.

يتم تنظيم TNC في الأربطة والأنسجة الطرفية لمرضى AS والنماذج الحيوانية بشكل غير طبيعي ، ويمنع TNC بشكل كبير تكوين عظام جديدة في النهاية. أظهرت الاختبارات الوظيفية أن TNC يعزز تكوين عظم جديد من خلال تعزيز تمايز الخلايا الغضروفية في عملية التعظم داخل الغضروف. من حيث الآلية ، يمنع TNC التصاق ECM ، مما يؤدي إلى تنشيط إشارات البروتين المرتبطة بـ Hippo / yes ، وبالتالي زيادة التعبير عن جينات الغضروف. أظهر تلطيخ scRNA-seq والتألق المناعي كذلك أنه في البيئة المكروية للالتهاب الطرفي ، يتم إفراز TNC بشكل أساسي عن طريق الخلايا الليفية الخاصة بالبروتين 1 (FSP1) +.

وجدت هذه الدراسة أن TNC تم تنظيمه بشكل غير طبيعي في الأربطة وأنسجة المحتوى الحراري في المرضى الذين يعانون من AS ونماذج حيوانية. يمكن لأجسام مضادة محددة معادلة جهازيًا أو استئصال جين TNC أن تثبط بشكل كبير تكوين عظام جديد مرضي في المحتوى الحراري في النماذج الحيوانية. لذلك ، قد يكون TNC جزءًا مهمًا من تكوين العظام المرضي الجديد. قد توفر مناقشة دور TNC في تكوين عظم مرضي جديد وآليته الجزيئية أساسًا لمزيد من الكشف عن سر صلابة العظام المحورية وتوفير اتجاه علاجي محتمل للعيادة.

هناك أنواع مختلفة من تكوين العظام في AS ، بما في ذلك التعظم الغضروفي ، والتعظم الغشائي ، والحؤول الغضروفي ، والتي يعتبر التعظم الغضروفي الأكثر أهمية. في هذه العملية ، بعد تشكيل قالب الغضروف ، يتم تكوين عظام جديدة. تتمايز الخلايا الغضروفية إلى الخلايا الغضروفية الضخامية ، والتي يتم استبدالها بعد ذلك ببانيات العظم وتحويلها إلى عظم ناضج. في هذه الدراسة ، وجد أن تثبيط TNC يمكن أن يؤخر تكوين قالب الغضروف ، وبالتالي تثبيط تكوين العظام المرضي الجديد اللاحق. تتوافق هذه النتيجة مع الدراسات السابقة ، التي توضح أن TNC تلعب دورًا رئيسيًا في تكوين الغضاريف وتكوين الغضاريف. أظهرت النتائج أن تكوين الغضروف بوساطة TNC ضروري لتكوين العظام المرضي الجديد اللاحق.

يؤدي تثبيط التصاق المصفوفة بوساطة TNC إلى تقليل التوطين النووي لـ YAP عن طريق تنشيط مسار Hippo. أظهرت الدراسات السابقة أن YAP هو منظم سلبي لتكوين الغضروف. وجدت هذه الدراسة أن نزع الفسفرة والتوطين النووي لـ YAP يثبطان بشكل كبير تكوين الغضروف في المختبر. يمكن للإعطاء الجهازي لمضاد Hippo / YAP XMU-MP-1 أن يمنع بشكل كبير تكوين الغضاريف وتكوين العظام المرضية الجديدة اللاحقة. باختصار ، تشير هذه النتائج إلى أنه في البيئة المكروية الطرفية ، يلعب الترسب غير الطبيعي لـ TNC دورًا حيويًا في التأثير على الخصائص الميكانيكية للمصفوفة ، مما قد يؤدي إلى تعطيل نشاط YAP ، وبالتالي تعزيز تكوين العظم الغضروفي.

في هذه الدراسة ، وجد الفريق التجريبي أن TNC متورط في تكوين العظام المرضي الجديد لـ AS ، والذي يمكن اعتباره شكلاً خاصًا من أشكال إعادة تشكيل الأنسجة غير الطبيعية. ومع ذلك ، على الرغم من أن نتائج البحث تقدم دليلًا على أن TNC تعزز تكوين العظام المرضي الجديد من خلال تنظيم الخصائص الميكانيكية الحيوية لـ ECM وتعزيز تكوين الغضاريف ، مع الأخذ في الاعتبار دورها متعدد الأوجه في تنظيم المناعة والالتهاب ، فقد يكون TNC أيضًا متورطًا في أربطة AS. يلعب دورًا مهمًا في تنظيم البيئة الدقيقة أو الحفاظ على الالتهاب المزمن. سيكون من المفيد للغاية مواصلة دراسة دور هذا الجزيء متعدد الوظائف (TNC) في التسبب في AS.

باختصار ، وجدت هذه التجربة أن الالتهاب المزمن في السمحاق يمكن أن يؤدي إلى ترسب مفرط لـ TNC ، والذي بدوره يعزز تمايز الغضاريف وتكوين عظام مرضي جديد عن طريق تثبيط التصاق ECM وتفعيل مسار Hippo. قد يكون تثبيط التعبير غير الطبيعي لـ TNC استراتيجية محتملة لعلاج تكوين العظام المرضي الجديد في AS.