Bardoxolone ، منشط Nrf2 عن طريق الفم ، قيد المراجعة في الولايات المتحدة!

Reata Pharma هي شركة أدوية بيولوجية في المرحلة السريرية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة من خلال المسارات الجزيئية التي تتضمن استقلاب الخلايا وتنظيم الالتهابات لعلاج الأمراض الخطيرة أو التي تهدد الحياة. أعلنت الشركة مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد وافقت على تطبيق دواء جديد (NDA) لباردوكسولون ميثيل (باردوكسولون) لعلاج أمراض الكلى المزمنة (CKD) التي تسببها متلازمة ألبورت. ستراجع إدارة الغذاء والدواء اتفاقية عدم الإفشاء وفقًا لجدول المراجعة القياسي. الموعد المستهدف لقانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) هو 25 فبراير 2022. أبلغت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية شركة Reata أيضًا أنها تخطط حاليًا لعقد اجتماع للجنة الاستشارية لمناقشة اتفاقية عدم الإفشاء.

متلازمة ألبورت هي التهاب الكلية الوراثي ، وهو مرض وراثي يؤثر بشكل رئيسي على الكلى ، ويصيب ما يقرب من 30.000-60.000 شخص في الولايات المتحدة. إنه مرض يهدد الحياة ولا يوجد علاج معتمد. في حالة الموافقة ، سيصبح bardoxolone العلاج الأول لمتلازمة Alport في السوق الأمريكية. وفقًا لتقرير تنبؤ صادر عن EvaluatePharma في بداية العام من قبل وكالة أبحاث السوق الصيدلانية ، من المتوقع أن تكون المبيعات المبكرة من bardoxolone صغيرة جدًا ، ولكنها ستصل بسرعة إلى مركز الوزن الثقيل (1 مليار دولار أمريكي) في عام 2024 ، مع تقدر المبيعات بـ 1.12 مليار دولار أمريكي ، 2026 وسوف تتسارع إلى 2.5 مليار دولار أمريكي في العام.

قال وارن هوف ، الرئيس والمدير التنفيذي لشركة Reata:" ؛ نحن سعداء جدًا بقبول إدارة الغذاء والدواء بباردوكسولون NDA ونتطلع إلى مواصلة العمل مع إدارة الغذاء والدواء أثناء عملية المراجعة. متلازمة ألبورت هي واحدة من أسرع أنواع مرض الكلى المزمن الأسرع نموًا ، وهي مرض مدمر حقًا للمرضى والعائلات. في حالة الموافقة ، قد يصبح bardoxolone الدواء الأول لعلاج متلازمة Alport ويبطئ تقدم مرض الكلى لدى المرضى.&مثل ؛

يعتمد NDA على بيانات الفعالية والسلامة من تجربة CARDINAL المرحلة 3 السريرية. هذه تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، وظفت 157 مريضًا يعانون من مرض الكلى المزمن الناجم عن متلازمة ألبورت في حوالي 50 موقعًا للدراسة في الولايات المتحدة وأوروبا واليابان وأستراليا. في التجربة ، تم تعيين المرضى عشوائياً بنسبة 1: 1 وتلقوا دواء باردوكسولون عن طريق الفم أو دواء وهمي مرة واحدة في اليوم. كانت نقطة النهاية الأولية للسنة الثانية من الدراسة هي التغيير في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) من خط الأساس بعد 100 أسبوع من العلاج. نقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي التغيير في معدل eGFR من خط الأساس في الأسبوع 104 (4 أسابيع بعد آخر جرعة في السنة الثانية من العلاج).

أظهرت النتائج أنه في الأسبوعين 100 و 104 ، تم تحسين وظيفة الكلى للمرضى في مجموعة علاج bardoxolone إحصائيًا بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي عن طريق قياس eGFR. في هذه الدراسة ، كان bardoxolone جيد التحمل وكان مظهر السلامة الخاص به مشابهًا لتلك التي لوحظت في التجارب السابقة. كانت الأحداث الضائرة المبلغ عنها (AE) بشكل عام خفيفة إلى معتدلة. بالمقارنة مع المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي ، كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا في المرضى الذين عولجوا بالباردوكسولون هي تقلصات العضلات وارتفاع الترانساميناسات.

التركيب الجزيئي لميثيل باردوكسولون (مصدر الصورة: adooq.com)

متلازمة ألبورت هي مرض الكلى المزمن CKD الوراثي النادر الذي تسببه طفرات في الجين المشفر من النوع الرابع من الكولاجين. الكولاجين من النوع الرابع هو المكون الهيكلي الرئيسي للغشاء القاعدي لكبيبات الكلى. تصيب متلازمة ألبورت الأطفال والبالغين. تفقد كليتا المريض تدريجياً قدرتها على تصفية الدم من الفضلات. قد يؤدي هذا إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (ESKD) ، مما يتطلب علاج غسيل الكلى المزمن أو زرع الكلى. بين المرضى الذين يعانون من أشد أنواع الأمراض ، يبلغ معدل غسيل الكلى حوالي 50٪ في سن 25 ، وحوالي 90٪ في سن 40 ، وحوالي 100٪ في سن 60. وفقًا لمؤسسة Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation) Foundation) ، تؤثر متلازمة ألبورت على ما يقرب من 30.000-60.000 شخص في الولايات المتحدة. لا يوجد حاليًا أي دواء معتمد لعلاج مرض الكلى المزمن الذي تسببه متلازمة ألبورت.

Bardoxolone هو منشط Nrf2 استقصائي ، مرة واحدة يوميًا ، عن طريق الفم. Nrf2 هو عامل نسخ يمكن أن يحفز مسارات جزيئية متعددة تعيد وظيفة الميتوكوندريا ، وتقلل من الإجهاد التأكسدي وتثبط الإشارات المؤيدة للالتهابات ، وتعزز تراجع الالتهاب. في الولايات المتحدة ، مُنح باردوكسولون تصنيف دواء يتيم (ODD) لعلاج متلازمة ألبورت ومرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد (ADPKD) ؛ في الاتحاد الأوروبي ، تم منح bardoxolone أيضًا ODD لعلاج متلازمة ألبورت.

بالإضافة إلى دراسة CARDINAL Phase 3 ، يقوم bardoxolone حاليًا بتقييم علاج مرضى ADPKD في دراسة FALCON المرحلة 3 ومرضى CKD المعرضين لخطر التقدم السريع في دراسة MERLIN المرحلة 2. بالإضافة إلى ذلك ، حصلت Kyowa Kirin على ترخيص bardoxolone من Reata وتقوم حاليًا بتقييم علاج اعتلال الكلية السكري (DKD) في دراسة AYAME المرحلة 3. حتى الآن ، حققت دراسة المرحلة الثانية من bardoxolone في علاج مرضى CKD الناجم عن ADPKD ، واعتلال الكلية IgA ، وتصلب كبيبات مقطعي بؤري ، ومرض السكري من النوع 1 نتائج إيجابية