وقد طبّق المانع القوي لـ KIT Ayvakit على مؤشر جديد في الولايات المتحدة، وطورته شركة CStone Pharmaceuticals في الصين!

Blueprint الأدوية، وهو شريك من CStone، هي شركة الطب الدقيق المتخصصة في السرطان المحددة وراثيا، والأمراض النادرة والعلاج المناعي للسرطان. في الآونة الأخيرة، أعلنت الشركة أنها قدمت تطبيق دواء جديد تكميلي (sNDA) للمخدرات Ayvakit مكافحة السرطان المستهدفة (avapritinib) إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة (SM) في المرضى البالغين. Ayvakit هو مثبط قوي وانتقائي من الطفرة D816V KIT (المحرك الرئيسي لSM) ويجري حاليا تطوير لعلاج SM المتقدمة وغير المتقدمة.

وقد طلبت الخطة استعراضاً للأولوية في هذا الإطار، وفي حالة الموافقة على ذلك، من المتوقع أن تُختصر دورة استعراضها إلى 6 أشهر. لدى إدارة الأغذية والعقاقير فترة مراجعة إيداع مدتها 60 يومًا لتحديد ما إذا كانت SNDA كاملة ومقبولة للإيداع. في السابق ، منحت ادارة الاغذية والعقاقير Ayvakit تسمية المخدرات اختراق (BTD) لعلاج SM المتقدمة ، بما في ذلك : SM العدوانية (ASM) ، SM مع الأورام الدموية ذات الصلة (SM-AHN) وسرطان الدم في الخلايا الصاري (MCL).

وقال رئيس شركة Blueprint R&D فؤاد نعماني: "إن تطبيق اليوم هو خطوة مهمة نحو هدفنا. هدفنا هو جلب أيفاكت للمرضى الذين يعانون من SM المتقدمة ، وهو مرض نادر موهن ومهدد للحياة. . ويستند تطبيقنا على مجموعة غير مسبوقة من البيانات السريرية في مجال مرض SM، مما يدل على أن المرضى الذين عولجوا مع Ayvakit قد حصلت على ارتفاع معدل الاستجابة الشاملة (ORR) ومعدل الاستجابة الكامل (CR)، والبقاء على قيد الحياة لفترات طويلة الدواء جيد التحمل. ونحن نتطلع إلى العمل بشكل وثيق مع إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية خلال فترة المراجعة لإطلاق أول علاج دقيق للسبب الكامن وراء SM".

SM هو مرض نادر ومضعف. تقريبا جميع المرضى سببها الطفرة كيت D816V. يمكن أن يؤدي الانتشار غير المنضبط وتنشيط الخلايا الصاري إلى مضاعفات تهدد الحياة. ومن بين الأنواع الفرعية المتقدمة SM، يبلغ متوسط معدل البقاء الإجمالي (OS) لـ SM (ASM) حوالي 3.5 سنوات، ويبلغ متوسط نظام التشغيل SM مع الأورام الدموية ذات الصلة (SM-AHN) حوالي عامين. الخلية الصاري نظام التشغيل المتوسط لسرطان الدم (MCL) هو أقل من 6 أشهر. Ayvakit هو العلاج الدقيق لSM، وهذا هو الوحيد قوية جدا KIT D816V المانع الذي ثبت سريريا في SM.

حاليا، لا يوجد أي علاج معتمد الذي يمنع بشكل انتقائي طفرة كيت D816V. تتم الموافقة على مثبطات متعددة كيناز midostaurin لعلاج SM المتقدمة. وفقا لمعيار IWG، وORR هو 28٪. يتم تعريف ORR على أنه مغفرة كاملة، مغفرة جزئية أو تحسين السريرية.

في سبتمبر من هذا العام، أعلنت Blueprint عن النتائج الإيجابية للمراحل الأولى من مستكشف المرحلة الأولى والمرحلة الثانية باثفايندر التجارب السريرية تقييم Ayvakit في المرضى الذين يعانون من SM متقدمة. بما يتفق مع النتائج التي تم الإبلاغ عنها سابقا من تجربة إكسبلورر، فإنه يؤكد على الآثار التحويلية التي أظهرتها Ayvakit: يتم تخفيض عبء الخلايا الصاري للمرضى بشكل كبير، مما يدل على ارتفاع معدل الاستجابة الشاملة (ORR: 75٪). ومعدل الاستجابة الكامل (CR)، والبقاء الإجمالي الفترة (OS) أطول بكثير من النتائج التاريخية. في هذه الدراسة، كان جيد التحمل عموما Ayvakit، وسلامة 200 ملغ مرة واحدة في اليوم (QD) أظهرت تحسنا.

بيانات اختبار المستكشف و بايونير:

في هاتين التجاربتين، تم تقييم 85 مريضاً للفعالية وفقاً لمعيار IWG-MRT-ECNM المعدل (معيار IWG)، بما في ذلك 44 مريضاً عولجوا بجرعة بداية من 200 ملغ مرة واحدة في اليوم (QD). آخر موعد لتقديم تقرير عن أهم النتائج: تجربة EXPLORER هي 27 مايو 2020، وتجربة PHTHFINDER هي 23 يونيو 2020، وسيتم الانتهاء من تقييم التخفيف الذي استعرضه المركز في سبتمبر 2020. وتستند نقطة نهاية التسجيل إلى الاستعراض المركزي لمعدل الاستجابة العام (ORR) ومدة الاستجابة (DOR). يتم تعريف ORR على أنها مغفرة كاملة، مغفرة جزئية أو تحسين السريرية من الانتعاش الكامل أو الجزئي من تعداد الدم المحيطي (CR / CRh). وقد تأكدت جميع الاستجابات السريرية المبلغ عنها.

في تجربة إكسبلورر، 53 مريضا يمكن تقييمها للمغفرة، وكان متوسط وقت المتابعة 27.3 أشهر، وكان ORR 76٪ (95٪ CI: 62٪، 86٪، و 36٪ من المرضى حقق CR / CRh. وكان متوسط عدد الـ DOR 38.3 شهراً (95 في المائة من الـ CI: 21.7 شهر، NE). لا يمكن تقدير نظام التشغيل المتوسط (95٪ CI: 46.9 شهرًا، NE).

أظهر تحليل مؤقت محدد مسبقًا لتجربة PHTHFINDER أنه يمكن تقييم 32 مريضًا للمغفرة ، مع متوسط وقت متابعة 10.4 شهرًا ، وRR بنسبة 75٪ (95٪ CI: 57 ٪ ، 89 ٪) ، وحقق 19٪ من المرضى CR / CRh. وبالإضافة إلى ذلك، أظهرت البيانات أن الإغاثة استمرت في التعمق مع مرور الوقت، بمعدل يتسق مع محاكمة إكسبلورر. لا يمكن تقدير متوسط DOR (95٪ CI: NE، NE)، ولم يتم تقييم نظام التشغيل بسبب وقت تسجيل المرضى في تجربة PHTHFINDER. وتستند نتائج الخط العلوي لتجربة PHTHFINDER إلى تحليل مخطط له مسبقا لتقييم تفوق أيفاكت وR ORR (28٪) سابقاً. من المثبطات متعددة كيناز midostaurin استنادا إلى معايير IWG. وصل التحليل المؤقت إلى نقطة النهاية الأساسية (p = 0.0000000016).

في تحليل فعالية مجمعة من 200mg QD الجرعة المجموعة, 44 المرضى يمكن تقييمها للفعالية. وبلغ متوسط وقت المتابعة 10.4 أشهر. في هذه المجموعة، كان ORR 68٪، و 18٪ من المرضى حقق CR / CRh.

وكانت بيانات السلامة متسقة مع النتائج التي تم الإبلاغ عنها سابقاً، ولم تُلاحظ أي إشارات جديدة. Ayvakit عموما جيد التحمل، ويتم الإبلاغ عن معظم الأحداث السلبية (AE) على أنها الصف 1 أو 2. في التجارب مستكشف وPHTHFINDER, أيفاكيت أظهرت أنه بالمقارنة مع جميع الجرعات, تم تحسين القدرة على التحمل في الجرعة الأولية من 200 ملغ QD. في هاتين التجربةين، توقف 8.1٪ من المرضى عن أيفاكت بسبب الأحداث الضائرة المتعلقة بالعلاج (TRAE).

أظهرت نتائج تجربة EXPLORER التي تم الإبلاغ عنها سابقًا أن الجلطات الدموية الشديدة الموجودة مسبقًا (وفقًا لتقديرات الأدوية المخططة ، تحدث في ما يقرب من 10٪ -15٪ من المرضى الذين يعانون من SM المتقدمة) والجرعة الأولية من 300 ملغ QD أو أعلى هي عوامل النزف داخل الجمجمة (ICB). وبناءً على هذه البيانات، نفذت "مُخطط الأدوية" إرشادات إدارة العلاج في تجارب مستكشف و PATHFINDER، بما في ذلك معايير الاستبعاد للجلطات الشديدة الموجودة من قبل، والرصد الروتيني للصفائح الدموية، والمبادئ التوجيهية لانقطاع الجرعات الطارئة بالنسبة للجلطات الدموية الشديدة. من بين 76 مستكشف و PATHFINDER تجربة المرضى دون وجود الخثار الشديدة الموجودة من قبل، 2 المرضى (2.6٪) كان حدث ICB. وكان الحدثان الضائران من الدرجة الأولى والأحداث غير ماي تعرض عليها. وتتحقق بيانات السلامة هذه من الأثر السريري للمبادئ التوجيهية لإدارة العلاج.

العنصر الصيدلاني النشط من Ayvakit هو avapritinib ، والتي يمكن أن تمنع بشكل انتقائي وبقوة KIT و PDGFRA kinases المتحولة. الدواء هو مثبط من النوع الأول مصمم لاستهداف التشكل كيناز النشطة. كل كيناسيس الوسخينية إشارة من خلال هذا التشكل. وقد تبين أن Avapritinib لها تأثير مثبط واسع على طفرات KIT و PDGFRA المتعلقة بـ GIST ، بما في ذلك النشاط القوي ضد تنشيط طفرات الحلقات المرتبطة بمقاومة العلاجات المعتمدة حاليًا.

بالمقارنة مع مثبطات متعددة كيناز المعتمدة، avapritinib هو أكثر انتقائية بشكل ملحوظ ل KIT و PDGFRA من kinases الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، تم تصميم avapritinib بشكل فريد لربط انتقائي وتثبيط الطفرة D816 KIT ، وهو سائق مرض شائع في حوالي 95 ٪ من المرضى الذين يعانون من داء الظبابة الجهازية (SM). وقد أظهرت الدراسات قبل الإكلينيكية أن avapritinib يمكن أن تمنع بقوة KIT D816V مع قوة دون نانومولار ولها الحد الأدنى من النشاط خارج الهدف.

تمت الموافقة على Ayvakit من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية في يناير 2020 لعلاج البالغين GIST غير القابلة للتشفير أو النقيلي مع الطفرات في إكسون 18 من مستقبلات عامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية (PDGFRA) جين (بما في ذلك طفرة PDGFRA D842V). ومن الجدير بالذكر أن Ayvakit هو أول علاج دقيق معتمد لGIST وأول دواء مع نشاط عال ضد GIST مع طفرة في إكسون 18 من جين PDGFRA.

توصلت CStone Pharmaceuticals إلى اتفاقية تعاون وترخيص حصرية مع شركة Blueprint Medicines ، وحصلت على حقوق التطوير والتجارة لثلاثة مرشحين للأدوية بما في ذلك Ayvakit في الصين الكبرى. في آذار / مارس من هذا العام ، CStone الصيدلانية أعلنت تقديم دواء جديد قائمة طلب avapritinib في تايوان ، والصين. في أبريل من هذا العام، أعلنت CStone Pharmaceuticals أن الإدارة الوطنية للمنتجات الطبية (NMPA) ستقبل طلبًا جديدًا لإدراج الأدوية لـ avapritinib ، يغطي 2 مؤشرًا ، وهما: (1) لعلاج مستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFRA) المرضى البالغين الذين يعانون من GIST غير قابل للتشريب أو النقيلي مع طفرات في exon 18 (بما في ذلك PDGFRA D842V الطفرة) ؛ (2) المرضى البالغين مع الخط الرابع غير قابل للاستئصال أو GIST النقيلي. هذا هو أول طلب جديد لإدراج الأدوية من قبل NMPA ، مما يمثل خطوة مهمة في التحول التجاري للشركة.