إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على مثبط STAMP Scemblix (Asciminib)

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مؤخرًا على عقار Novartis&المستهدف المضاد للسرطان Scemblix (أسكيمينيب، ABL001) ، وهو مثبط للكيناز يستخدم لعلاج ما لا يقل عن اثنين من التيروزينات التي تم تلقيها سابقًا بعلاج مثبط كيناز (TKI) ، ابيضاض الدم النقوي المزمن إيجابي كروموسوم فيلادلفيا (Ph + CML-CP) للمرضى البالغين.

تمت الموافقة على هذا المؤشر بموجب عملية الموافقة المعجلة بناءً على معدل الاستجابة الجزيئية الرئيسية (MMR). تعتمد الموافقة المستمرة على هذا المؤشر على التحقق ووصف الفوائد السريرية في التجارب السريرية التأكيدية. أظهرت البيانات المأخوذة من دراسة المرحلة 3 ASCEMBL أنه بالمقارنة مع عقار Bosulif المضاد للسرطان الذي تستهدفه شركة Pfizer&(بوسوتينيب ، 500 مجم مرة واحدة يوميًا) ، فإن علاج Scemblix (40 مجم مرتين يوميًا) لمدة 24 أسبوعًا ضاعف معدل MMR تقريبًا (25.5٪ مقابل 13.2) ٪ ؛ كلا الذراعين ع=0.029). بالإضافة إلى ذلك ، بالمقارنة مع مجموعة علاج Bosulif ، تم تخفيض معدل التوقف بسبب الأحداث الضائرة في مجموعة علاج Scemblix بأكثر من 3 مرات (7٪ مقابل 25٪).

في العقود القليلة الماضية ، على الرغم من إحراز تقدم كبير في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن ، فإن العديد من المرضى الذين يتلقون علاجين أو أكثر من علاج TKI سيعانون من عدم التسامح. على سبيل المثال ، في تحليل بحثي للمرضى الذين فشلوا في علاجي TKI ، وجد أن ما يصل إلى 55 ٪ من المرضى كانوا غير متسامحين مع العلاج. بالإضافة إلى ذلك ، لا يزال معدل مقاومة الأدوية مرتفعًا في المرضى الذين عولجوا في المرحلة اللاحقة ؛ في علاج الخط الثاني ، لا يستطيع 60٪ على الأقل من المرضى تحقيق MMR ، وما يصل إلى 56٪ من المرضى لا يحققون استجابة خلوية خلوية كاملة (CCyR) في غضون عامين من المتابعة. نظرًا لوجود عدد قليل من خيارات العلاج المتبقية ، ولا توجد حاليًا معايير علاجية للخط الثالث تم وضعها وفقًا لإرشادات العلاج ، فإن المرضى الذين يقاومون أو لا يتحملون اثنين أو أكثر من TKIs معرضون بدرجة عالية لتطور المرض.

التركيب الكيميائي أسكيمينيب

المكون الصيدلاني النشط Scemblix &أسكيمينيبهو مثبط STAMP يستهدف على وجه التحديد جيب myristoyl (STAMP) لبروتين BCR-ABL1 ويغلق BCR-ABL1 في شكل غير نشط. يتم دمج الأدوية المنافسة الموجودة حاليًا في السوق مع موقع ارتباط ATP لبروتين BCR-ABL1. يعمل Asciminib من خلال العمل على جزء آخر من كيناز ، وهو جيب ABL myristoyl.

كمثبط لـ STAMP ، يمكن لـ asciminib التغلب على الطفرات في موقع ربط ATP لـ BCR-ABL1 ، مما قد يساعد في حل مقاومة TKI في العلاج اللاحق لـ CML وقد يحل النشاط غير المستهدف ، وبالتالي تحسين تشخيص المرضى. بالإضافة إلى ذلك ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حالة التتبع السريع (FTD) من asciminib. في فبراير 2021 ، منحت إدارة الغذاء والدواءأسكيمينيبمؤهلان دوائيان متقدمان (BTD): (1) لعلاج ابيضاض الدم النقوي المزمن الذي سبق أن تلقى على الأقل علاجين من مثبطات التيروزين كينيز (TKI) ، ومرحلة ابيضاض الدم النقوي المزمن إيجابي كروموسوم فيلادلفيا (Ph + CML -CP) المرضى البالغين ؛ (2) لعلاج مرضى Ph + CML-CP البالغين الذين يعانون من طفرة T315I.

تجري نوفارتيس حاليًا عددًا من التجارب السريرية لتقييم أسكيمينيب لمرضى سرطان الدم النخاعي المزمن الذين تلقوا علاجات متعددة ، ولعلاج مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن المشخصين حديثًا بالاشتراك مع مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن. في المؤتمر الهاتفي للأرباح للربع الثالث هذا الأسبوع ، كشفت شركة Novartis أنها أطلقت دراسة علاج الخط الأول لـ asciminib.

نتائج دراسة المرحلة 3 من ASCEMBL (مصدر الصورة: معلومات وصف Scemblix)

في السنوات الأخيرة ، حقق علاج سرطان الدم النخاعي المزمن تقدمًا. عند علاج مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن + ، يمكن للأطباء الاختيار من بين عدد قليل من TKIs ، بما في ذلك Gleevec التابع لشركة Novartis (إيماتينب) و Tasigna (نيلوتينيب). يظل معظم المرضى الذين يتلقون العلاج الدوائي على قيد الحياة بعد 10 سنوات ، لكنهم ما زالوا معرضين لخطر تطور المرض.

على الرغم من أن المرضى الذين يقاومون العلاج الأولي يمكنهم التحول إلى TKI آخر (أي علاج TKI المتسلسل) ، فإن العديد من العلاجات المعتمدة تستهدف نفس موقع ارتباط ATP على كيناز ABL1. إن التشابه بين هذه العلاجات يعني أن الطفرات في منطقة واحدة من الكيناز يمكن أن تجعل العديد من الأدوية غير فعالة. بمعنى آخر ، قد يترافق علاج TKI المتسلسل مع زيادة مقاومة الأدوية وعدم تحملها.

تم إجراء دراسة المرحلة 3 من ASCEMBL على مرضى Ph + CML-CP الذين كانوا مقاومين أو غير متسامحين لاثنين على الأقل من TKIs. في الدراسة ، تم اختيار 233 مريضًا بشكل عشوائي لتلقي أسكيمينيب (40 مجم مرتين يوميًا ، ن=157) أو بوسوليف (500 مجم مرة واحدة يوميًا ، ن=76). أظهرت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية: في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج ، مقارنة بمجموعة Bosulif ، تضاعف معدل الاستجابة الجزيئية الرئيسية (MMR) في مجموعة asciminib تقريبًا (25.5٪ مقابل 13.2٪ ؛ كلا الذراعين ع=0.029). بالإضافة إلى ذلك ، في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج ، مقارنة بمجموعة Bosulif ، كان معدل الاستجابة الخلوية الكاملة أعلى في مجموعة asciminib (CCyR: 40.8٪ مقابل 24.2٪) ، وكان معدل الاستجابة الجزيئية العميقة (DMR) أعلى: كان لدى مجموعة asciminib 10.8٪ ، وحقق 8.9٪ من المرضى MR4 و MR4.5 ، مقارنة بـ 5.3٪ و 1.3٪ في مجموعة Bosulif. في الأسبوع 48 من العلاج ، كان معدل وفيات الأمهات بنسبة 29٪ في مجموعة أسكيمينيب و 13٪ في مجموعة Bosulif. مع متابعة متوسطها 20 شهرًا (المدى: من يوم واحد إلى 36 شهرًا) ، لم يتم الوصول إلى متوسط ​​مدة الاستجابة (DOR) بين المرضى الذين حققوا MMR في أي وقت.

فعاليةأسكيمينيبفي علاج مرضى درجة الحموضة البالغين + تم تقييم مرضى CML-CP المصابين بطفرات T315I في دراسة متعددة المراكز مفتوحة التسمية CABL001X2101 (NCT02081373). تعتمد الفعالية على 45 مريضًا تلقوا Scemblix (200 مجم مرتين في اليوم). أظهرت النتائج أنه في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج ، كانت نسبة معدل وفيات الأمهات 42٪ (19/45). بحلول الأسبوع 96 ، وصلت نسبة وفيات الأمهات إلى 49٪ (22/45). كان متوسط ​​مدة العلاج 108 أسبوعًا (المدى: 2-215 أسبوعًا).