أمجين سوتوراسيب لديها فعالية قوية في علاج سرطان الرئة المتحولة في KRAS G12C (NSCLC)

أمجين أعلنت مؤخرا نتائج برنامج CodeBreaK 100 دراسة سريرية المرحلة 2 غير الصغيرة سرطان الرئة الخلية (NSCLC) في المؤتمر العالمي 21 سرطان الرئة (WCLC) المؤتمر على الانترنت التي استضافتها الرابطة الدولية لدراسة سرطان الرئة. تم تسجيل ما مجموعه 126 مريضًا مصابًا بـ NSCLC المتقدمة مع طفرة KRAS G12C في هذه المجموعة. قبل الدراسة، تقدم 81٪ من المرضى بعد تلقي العلاج الكيميائي القائم على البلاتين والعلاج المناعي PD-1/L1، وتقدم المرضى الباقون بعد تلقي أحد العلاجات. في هذه الدراسة, أخذ المرضى sotorasib شفويا, 960 ملغ مرة واحدة في اليوم.

Sotorasib هو مثبط KRASG12C قيد المراجعة حاليا في الولايات المتحدة وأوروبا لعلاج المرضى البالغين الذين عولجوا سابقا مع الطفرة G12C KRAS, متقدم محليا أو النقيلي NSCLC. النتائج المعلنة في هذا الاجتماع هي من أول دراسة المرحلة الرئيسية 2 المكتملة من مثبطات KRASG12C في علاج NSCLC ، مع متوسط وقت المتابعة لأكثر من عام واحد (تاريخ انقطاع البيانات هو 1 ديسمبر 2020 ، متوسط وقت المتابعة 12.2 شهر).

تظهر البيانات أنه في المرضى المتقدمين NSCLC الذين يعانون من طفرة KRAS G12C الذين تلقوا سابقًا العلاج الكيميائي و / أو PD-1 / PD-L1 العلاج المناعي لعلاج NSCLC المتقدمة ، يظهر sotorasib نشاطًا دائمًا لمكافحة الورم وفوائد إيجابية. خصائص المخاطر: الهدف المؤكد كان معدل الاستجابة (ORR) 37.1٪، وكان معدل مكافحة المرض (DCR) 80.6٪، وكان متوسط مدة الاستجابة (DOR) 10 أشهر.

ومن الجدير بالذكر أن سوتوراسيب هو أول مثبط KRASG12C لإظهار البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم (متوسط PFS: 6.8 أشهر) في دراسة المرحلة 2، والتي هي مماثلة لطفرة G12C KRAS في المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدمة الذين تلقوا العلاج سابقا نتائج المرحلة المبكرة الأولى كانت متسقة.

بعد تلقي العلاج سوتوراسيب، أكثر من 80٪ من المرضى حققت السيطرة على الأمراض، بما في ذلك 3 حالات مغفرة كاملة و 43 حالة مغفرة جزئية. متوسط أفضل معدل للحد من الورم لجميع مرضى مغفرة (ن = 46) كان 60٪. وكان متوسط الوقت من بدء العلاج إلى تحقيق مغفرة الهدف 1.4 أشهر.

في التحليل الاستكشافي، لوحظ تشجيع استجابات الورم لـ Sotorasib في سلسلة من المجموعات الفرعية للعلامات الحيوية، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مستويات سلبية أو منخفضة من التعبير PD-L1 والمرضى الذين يعانون من طفرات STK11. ويرتبط هذا الطفرة المشتركة مع سوء التكهن من المرضى NSCLC تلقي مثبطات نقطة التفتيش والعلاج الكيميائي.

لدى سوتوراسيب ملف مخاطر جيد، ومعظم الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج (TRAE) خفيفة إلى معتدلة (الصف الأول أو الثاني)، ولا توجد وفيات مرتبطة بالعلاج. 25 مريضاً (19.8٪) وضعت الصف 3 TRAE، ومريض واحد فقط (0.8٪ ) وضعت الصف 4 تراي. وكانت أكثر ما يتم الإبلاغ عنه TRAE (أي درجة) الإسهال (31.0٪)، والغثيان (19.0٪)، وارتفاع أميناترانفيراز ألانين (15.1٪)، وارتفاع أميناترانفيراز الأسبارتات (15.1٪). تسبب TRAE فقط 7.1٪ من المرضى لوقف العلاج.

وقال الدكتور ديفيد م. ريس، نائب الرئيس التنفيذي لشركة أمجين للبحث والتطوير: "يواجه المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدمة الذين فشلوا في علاج الخط الأول نتائج سيئة للغاية في ظل خيارات العلاج المحدودة. وقد تم العمل على تغيير هذا الوضع Amgen. كرا هو الهدف. بعد 40 عاما من الاستكشاف من قبل العلماء والباحثين في العالم، ونحن سعداء جدا أن سوتوراسيب أظهرت بنجاح استجابة سريعة ومتعمقة ودائمة في هذه الدراسة التسجيل المرحلة 2 رقما قياسيا. ونحن فخورون بأن سوتوراسيب لديها القدرة على أن تصبح أول علاج مستهدف معتمد لهؤلاء المرضى".

سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) هو النوع الأكثر شيوعا من سرطان الرئة، وهو ما يمثل 80٪ -85٪ من جميع حالات سرطان الرئة، ومعظم المرضى (66٪) لديهم مرض متقدم أو النقيلي في وقت التشخيص الأولي. KRAS G12C هي واحدة من الطفرات الأكثر شيوعا في برنامج التشغيل في NSCLC. حوالي 13٪ من المرضى NSCLC لديهم طفرات KRAS G12C. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من KRAS G12C متحولة NSCLC الذين فشلوا في علاج الخط الأول ، خيارات علاج الخط الثاني محدودة للغاية ، وهناك احتياجات طبية عالية جدًا غير ملباة. بالنسبة لمرضى خط 12C الطافر من KRAS ، فإن العلاج الحالي ليس فعالاً ، مع معدل مغفرة من 9-18 ٪ ، ومتوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (PFS) لمدة 4 أشهر فقط. حاليا, لا يوجد معتمد KRAS G12C العلاج المستهدف.

Sotorasib هو أول مثبط KRAS G12C لدخول التنمية السريرية. الآن ، الدواء لديه القدرة على أن يكون أول علاج مستهدف معتمد لعلاج مرضى NSCLC المتقدمين الذين يعانون من طفرات KRAS G12C.

بناء على نتائج دراسة CodeBreaK 100 من مجموعة المرضى NSCLC ، قدمت Amgen طلب تسويق لـ sotorasib إلى ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية وEMA الاتحاد الأوروبي في ديسمبر 2020 لعلاج طفرات KRAS G12C المعالجة مسبقًا ، متقدمة محليًا أو النقيلي NSCLC المرضى البالغين. ومنذ ذلك الحين، قدمت الشركة طلبات إدراج متتالية في أستراليا والبرازيل وكندا والمملكة المتحدة. وتتعاون الشركة حالياً مع الوكالات التنظيمية العالمية لجلب سوتوراسيب إلى المرضى في أقرب وقت ممكن. في ديسمبر 2020، منحت إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية أيضًا تصنيف دواء سوتوراسيب (BTD).

حاليا، Amgen تجري المرحلة العالمية 3 العشوائية، دراسة تسيطر عليها إيجابية (CodeBreaK 200)، مقارنة سوتوراسيب مع العلاج الكيميائي docetaxel في المرضى الذين يعانون من KRAS G12C متحولة NSCLC.

Sotorasib (AMG510) التركيب الكيميائي (مصدر الصورة: selleck.cn)

KRAS هي واحدة من أول أوكوجينات اكتشفت. طفراتها موجودة في ما يقرب من ربع الأورام البشرية. وهو واحد من الأهداف الأكثر وضوحا في مجال تطوير أدوية الأورام. لسوء الحظ ، على الرغم من الآفاق الواعدة ، لم تتمكن KRAS من التغلب عليها لفترة طويلة. وذلك لأن البروتين هو بلا ميزة، هيكل كروي تقريبا مع عدم وجود مواقع الربط واضحة، وأنه من الصعب توليف موقع الربط المستهدفة. وتمنع المركب النشط. في الوقت الحاضر ، أصبحت KRAS مرادفا لهدف "غير المخدرات" في مجال أبحاث وتطوير أدوية الأورام.

سوتوراسيب (AMG 510) هي واحدة من أول مثبطات الجزيء الصغيرة التي استهدفت بنجاح KRAS ودخلت التنمية السريرية البشرية. ويمكن أن تستهدف بروتين KRAS الذي يحمل طفرة G12C. وتثبط شركة Sotorasib على وجه التحديد وبشكل لا رجعة فيه نشاطها المؤيد للانتشار من خلال قفل بروتين KRAS المتحول G12C في حالة ملزمة للناتج المحلي الإجمالي غير المنشط.

من خلال تطوير سوتوراسيب، اتخذت أمجين واحدة من أشد التحديات في أبحاث السرطان في السنوات ال 40 الماضية. سوتوراسيب هو أول مثبط KRASG12C يدخل العيادة. حاليا ، CodeBreaK ، المشروع السريري الأكثر شمولا ، ويجري استكشاف في 10 مجموعات من الأدوية في خمس قارات في العالم. في ما يزيد قليلا على 2 سنوات، وقد أنشأت أيضا مشروع CodeBreaK أعمق وأكبر مجموعة البيانات السريرية حتى الآن، ودرس أكثر من 700 مريض مع أنواع الأورام 13.