بريستول مايرز سكويب JAK2 مثبط Inrebic المعتمدة من قبل الاتحاد الأوروبي

بريستول مايرز سكويب (BMS) أعلنت مؤخرا أن المفوضية الأوروبية (المفوضية الأوروبية) قد منحت إذن التسويق الكامل لInrebic (fedratinib)، وهو مثبط JAK2 انتقائية للغاية لمرض النخاع والبوليثيات فيرا ما بعد النخاع، تجلط الدم الأولي، والمرضى البالغين الذين يعانون من النخاع، علاج مرض splenomegaly (توسيع الطحال) أو الأعراض، بما في ذلك المرضى الذين لم يتلقوا مثبطات JAK (JAK مثبطات-مرضى السذاجة) والمرضى الذين عولجوا مع ruxolitinib (Jakavi / Jakafi، ruxotinib، Novartis/ Incyte مثبطات JAK1/JAK2) (المرضى الذين عولجوا مع مثبطات JAK).

ومن الجدير بالذكر أن الإنريبيتش هو أول علاج جديد للداء النيفي في أوروبا في السنوات ال 10 الماضية، وسيكون أيضا أول ألياف نخاع العظام التي فشلت في العلاج ruxolitinib، غير متسامحة مع ruxolitinib، أو تعامل في البداية مع مثبطات JAK. العلاج عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم أن يقلل بشكل كبير من حجم الطحال وعبء الأعراض في المرضى الذين يعانون من مورفولوجيا. في السنوات العشر الماضية، لم يتم استخدام ruxolitinib لعلاج المرضى الذين يعانون من البروت النخاعي المتقدم. يتميز هذا المرض نادر نخاع العظام من ضعف و splenomegaly.

تم الاستحواذ على Inrebic من قبل شركة بريستول مايرز سكويب التي حصلت على 74 مليار دولار أمريكي من شركة Xinji. في أغسطس 2019، تمت الموافقة على Inrebic من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية للاستخدام في متوسطة المخاطر-2 وعالية الخطورة (متوسطة-2/عالية الخطورة) الابتدائي أو الثانوي (بعد البوليثيثيما أو بعد الضرورية تجلط الدم) علاج نخاع العظام للمرضى البالغين المصابين بالتليف. تمت الموافقة على Inrebic من خلال عملية مراجعة الأولوية في إدارة الأغذية والعقاقير وتم منحها في السابق تسمية دواء يتيم. وبالإضافة إلى ذلك، وافقت كندا أيضا على إنريبيتش.

النخاعي هو مرض نخاع العظم الخطير الذي يدمر إنتاج خلايا الدم الطبيعية في الجسم. هذه الموافقة يجعل Inrebic أول دواء جديد لمرض النيزوفيبروتين المعتمدة من قبل ادارة الاغذية والعقاقير في الولايات المتحدة في العقد الماضي، وسوف توفر للمرضى مع خيار جديد مرة واحدة يوميا العلاج عن طريق الفم. في عام 2011، تمت الموافقة على مثبطات JAK1/JAK2 من Novartis/Incyte (ruxolitinib) وأصبحت أول دواء لعلاج النخاع، الذي تم تناوله عن طريق الفم مرتين في اليوم.

تجدر الإشارة إلى أن معلومات وصفة المنتج Inrebic مصحوبة بتحذير الصندوق الأسود ، مما يشير إلى خطر اعتلال الدماغ الخطير والقاتل (تلف الدماغ أو الخلل الوظيفي) ، بما في ذلك Wernicke. في الدراسات السريرية، 1.3٪ (ن = 8/608) من المرضى الذين يتلقون العلاج Inrebic وضعت اعتلال الدماغ الحاد، منها 0.16٪ (ن = 1/608) توفي. اعتلال الدماغ فيرنيكا هو حالة طوارئ عصبية ناجمة عن نقص الثيامين (فيتامين B1). يجب أن يتم اختبار جميع المرضى لمستويات الثيامين قبل بدء العلاج Inrebic وبشكل دوري أثناء العلاج. لا يمكن للمرضى الذين يعانون من نقص الثيامين بدء العلاج; وينبغي أن تستكمل الثيامين قبل العلاج. إذا اشتبه في اعتلال الدماغ ، يجب إيقاف العلاج الإريبي على الفور ويجب البدء في الثيامين. مراقبة حتى تختفي الأعراض أو تتحسن ومستويات الثيامين تطبيع.

وتستند هذه الموافقة إلى نتائج دراسة جاكرتا ودراسة جاكرتا2. وقال الباحث في هاتين الدراستين، الدكتور كلير هاريسون، دكتوراه في الطب، أستاذ أمراض الدم في غي وسانت توماس الوطنية الصحة الثقة في لندن: "النخاع هو مرض نخاعي خطير الذي يضعف الناس عادة. هناك نظام علاج واحد فقط معتمد. وتظهر البيانات السريرية أن العلاج Inrebic النتائج في انخفاض كبير سريريا في حجم الطحال والأعراض في المرضى الذين خضعوا للعلاج ruxolitinib وتقدم أو لم يتلقوا بعد العلاج مثبطات JAK. في الاتحاد الأوروبي، يتم تشخيص كل 10 سنوات في السنة تقريباً من بين كل 10,000 شخص بمرض النخاعي، وتوفر الموافقة اليوم خياراً جديداً هاماً للمرضى الذين لا يزالون بحاجة ماسة إلى علاجات جديدة".

يتكون مشروع إنريبيتش من دراسات متعددة (بما في ذلك المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية JAKARTA والمرحلة الثانية من الدراسة السريرية JAKARTA2). ما مجموعه 608 المرضى قد تلقوا علاج واحد على الأقل (نطاق الجرعة: 30mg إلى 800mg), منها 459 حالات من مرضى النخاع, بما في ذلك 97 المرضى الذين تلقوا سابقا العلاج جاكافي.

وتستند موافقة الاتحاد الأوروبي على نتائج دراسات جاكرتا وجاكارتا2. جاكرتا هي دراسة عشوائية يتم التحكم فيها بالغفل في 289 مريضًا يعانون من تليف النخاعي الأولي أو الثانوي الذين لم يعالجوا سابقًا بمثبطات JAK. أنها قيمت جرعتين (400mg و 500mg) من Inrebic مقابل فعالية وسلامة الدواء الوهمي. وأظهرت النتائج أنه بعد نهاية الدورة السادسة من العلاج، 37٪ (ن = 35/96) المرضى في مجموعة جرعة Inrebic 400mg كان انخفاض ≥35٪ في حجم الطحال مقارنة مع خط الأساس، و40٪ (ن = 36/89) كان المرضى لديهم أعراض إجمالية من التليف النقي تم تحسين الدرجات بنسبة ≥50٪ من خط الأساس، وكانت مجموعة الدواء الوهمي 1٪ (n = 1/96) و 9٪ (n = 7/81)، وكانت البيانات مختلفة بشكل كبير إحصائيًا (كلاهما p<>

JAKARTA2 هي دراسة ذات ذراع واحدة مفتوحة تم إجراؤها على 97 مريضًا مصابًا بتليف النخاعي الأولي أو الثانوي الذين سبق أن عولجوا مع جاكافي لتقييم فعالية وسلامة إنريبيتش (الجرعة الأولى 400 ملغ). وأظهرت النتائج أن العلاج Inrebic أظهرت معدل استجابة كبيرة سريريا. بين المرضى الذين يعانون من نية لعلاج (ITT، ن = 97)، 31٪ من المرضى قد خفض حجم الطحال ≥35٪ بعد الدورة السادسة من العلاج. ومن بين هؤلاء المرضى البالغ عددهم 97 مريضاً، كان 79 مريضاً (81٪) استوفت معايير المقاومة الجاكافي أو التعصب الأضيق. في هذه الفوج، كانت نسبة المرضى الذين يعانون من انخفاض حجم الطحال ≥35٪ في نهاية الدورة السادسة 30٪ (95٪ CI: 21، 42)، وهو ما كان متسقا مع معدل الاستجابة الملاحظ في السكان ITT. وبالإضافة إلى ذلك، في عدد سكان ITT (95٪ CI: 18، 37) والمرضى المشمولين في تحليل معيار تضيق (95٪ CI: 17، 39)، كانت نسبة المرضى الذين يعانون من معدل مغفرة الأعراض ≥ 50٪ 27٪.

التركيب الجزيئي لـ fedratinib (مصدر الصورة: ويكيبيديا)

العنصر الصيدلاني النشط في Inrebic هو فيدراتينيب ، وهو مثبط كيناز عن طريق الفم نشط ضد الأنواع البرية والطفرة التي تنشط كيناز Janus المرتبط بـ 2 (JAK2) والتيروزين كيناز 3 (FLT3). فيدراتينيب هو مثبط انتقائي لـ JAK2. بالمقارنة مع أفراد الأسرة JAK1، JAK3 و TYK2، لديها تأثير مثبط أعلى على JAK2. ويرتبط التنشيط غير الطبيعي لـ JAK2 بالأورام النخاعية (MPN)، بما في ذلك التليف النيفي والبوليثيمية فيرا.

في نماذج الخلايا التي تعبر عن الطفرات لتنشيط JAK2 أو FLT3، يمكن فيدراتينيب تقليل فسفورية محولات الإشارة ومنشطة النسخ (STAT3/5)، وتمنع انتشار الخلايا، وتستحث موت الخلايا المبرمج. في نموذج الماوس من مرض النخاعية التي يقودها JAK2V617F، منعت فيدراتينيب فوسفيريليشن STAT3/5، وتحسين البقاء على قيد الحياة، وتحسين الأعراض المتعلقة بالأمراض، بما في ذلك الكريات البيض، الهيماتوكريت، splenomegaly، والتليف.