AstraZeneca Koselugo (selumetinib) على وشك أن تتم الموافقة عليها في الاتحاد الأوروبي والمدرجة في الولايات المتحدة!

أعلنت AstraZeneca مؤخرا أن لجنة الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) للمنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) أصدرت مراجعة إيجابية تشير إلى أنه يجب الموافقة المشروطة على عقار Koselugo المستهدف المضاد للانسداد (selumetinib). نوع جديد من مثبط كيناز عن طريق الفم لعلاج الورم العصبي الليفي اللاتنسجي غير القابل للتعقيب (PN) في مرضى الأطفال الذين يعانون من الورم العصبي الليفي من النوع 1 (NF1). والآن، ستقدم آراء اللجنة إلى المفوضية الأوروبية لاستعراضها، التي من المتوقع أن تتخذ قرارا نهائيا بالمراجعة في الشهرين المقبلين. إذا تمت الموافقة عليه، سوف كوسيلوغو تصبح أول دواء لعلاج NF1 في أوروبا.

NF1 هو مرض وراثي موهن في الجهاز العصبي ، مع حدوث حالة واحدة في كل 3000 شخص على مستوى العالم. في 30-50٪ من المرضى NF1، يحدث الورم على غمد العصب (الورم العصبي الليفي الشكلي [PN1])، والتي يمكن أن تسبب مشاكل سريرية مثل: تشويه، خلل مجرى الهواء، ضعف البصر، المثانة / الخلل المعوي .

في أبريل 2020، تمت الموافقة على Koselugo من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية لعلاج الأعراض المرتبطة ب NF1، الأورام العصبية الضفيرة غير القابلة للجراحة (PN) في مرضى الأطفال الذين يعانون من NF1 الذين تتراوح أعمارهم بين ≥2 سنة. ومن الجدير بالذكر أن Koselugo هو أول دواء وافقت عليه ادارة الاغذية والعقاقير في الولايات المتحدة لعلاج NF1. سابقا, منحت Koselugo تسمية المخدرات اليتيم (الغريب) واختراق تسمية المخدرات (BTD) لعلاج NF1. Koselugo هو مثبط كيناز ، مما يعني أنه يمكن أن يعمل من خلال الإنزيمات الرئيسية لمنع نمو الخلايا السرطانية.

تستند آراء المراجعة الإيجابية ل CHMP إلى نتائج تجربة المرحلة الثانية SPRINT Stratum 1. هذه تجربة برعاية المعهد الوطني للسرطان (NCI) مشروع تقييم علاج السرطان (CTEP). وقد نشرت النتائج ذات الصلة في المجلة الطبية الدولية الأعلى "مجلة نيو انغلاند الطبية" (NEJM)، انظر: Selumetinib في الأطفال الذين يعانون من Plexiform غير قابل للجراحة.

تظهر البيانات أن العلاج الأحادي Koselugo (عن طريق الفم ، مرتين في اليوم) له فوائد سريرية كبيرة للمرضى: يمكن أن يقلل باستمرار من حجم الورم ، ويخفف الألم ، ويحسن الوظيفة اليومية ونوعية الحياة الصحية بشكل عام. في هذه التجربة، كان معدل الاستجابة الموضوعي (ORR) لعلاج كوسيلوغو 66٪، وأكد 33 من 50 مريضا الاستجابات الجزئية. يتم تعريف ORR على أنه انخفاض في حجم الورم بنسبة 20٪ على الأقل.

NF1 هو مرض نادر المنهكة، والتقدمية، وتشويه في كثير من الأحيان. يبدأ هذا المرض عادة في وقت مبكر من الحياة وينجم عن الطفرات أو العيوب في جينات محددة. عادة ما يتم تشخيص NF1 في مرحلة الطفولة المبكرة. NF1 موجود في حوالي واحد من كل 3000 طفل ، والذي يتميز بتغيرات في لون الجلد (التصبغ) ، وتلف الأعصاب والعظام ، وخطر الإصابة بأورام حميدة وخبيثة طوال الحياة. 30٪ -50٪ من المرضى الذين يعانون من NF1 لديهم واحد أو أكثر من الأورام العصبية الليفية الشكلية (PN). العلاج الرئيسي لPN هو استئصال الجراحية. لسوء الحظ، بسبب موقع أو حجم هذه الأورام، العديد من المرضى ليست مناسبة لعملية جراحية. بالإضافة إلى ذلك، عادة ما يتكرر NP بعد استئصال الجراحة الأمثل، وبالتالي يمثل مجالا هاما من الاحتياجات الطبية غير الملباة.

سجلت تجربة SPRINT Stratum 1 50 مريضا للأطفال (متوسط العمر 10.2 عاما ، النطاق: 3.5-17.4) ، وكان هؤلاء الأطفال NF1 وPN غير قابل للجراحة (يعرف بأنه استئصال غير مكتمل ولكنه لن يشكل خطرا كبيرا على PN المريض). الأعراض الأكثر شيوعا المرتبطة بالأورام العصبية الليفية هي التشوه (44 حالة) ، والخلل الحركي (33 حالة) ، والألم (26 حالة). في التجربة، تناول المرضى عن طريق الفم 25 ملغم/م2 (الجرعة الموصى بها المعتمدة) من كوسيلوغو مرتين في اليوم حتى ساءت الحالة أو حدثت ردود فعل سلبية غير مقبولة. خلال التجربة، تم تقييم تغيرات حجم الورم لدى المريض وأعراض المرض المرتبطة بالورم بشكل روتيني، وتم تحديد معدل الاستجابة الإجمالي (ORR)، والذي تم تعريفه على أنه استجابة كاملة أو جزئية أكدها التصوير بالرنين المغناطيسي في 3-6 أشهر (انخفاض حجم الورم PN ≥ 20٪) نسبة المرضى.

تظهر البيانات المنشورة على NEJM أنه اعتبارا من 29 مارس 2019 ، أكد 35 من المرضى الخمسين مغفرة ، أي أن معدل مغفرة (ORR) الإجمالي للعلاج الأحادي الفموي Koselugo مرتين في اليوم هو 70٪ (n = 35) / 50) ، وكان جميع المرضى مغفرة جزئية (PR). ومن بين 35 مريضا يعانون من مغفرة مؤكدة، هناك 28 (80 في المائة) من المرضى الذين يعانون من مغفرة مؤكدة، 28 (80 في المائة) من المرضى الذين يعانون من فترة نقسة. أظهرت مغفرة مستمرة (مدة مغفرة ≥ 1 سنة).

بالإضافة إلى ذلك، قيمت التجربة أيضا تأثير كوسيلوغو على النتائج السريرية الأخرى للمرضى، بما في ذلك التغيرات في العيوب المرتبطة ب PN والأعراض والضعف الوظيفي. على الرغم من أن حجم العينة من المرضى تقييم كل المراضة PN ذات الصلة (مثل العيوب والألم والقوة ومشاكل الحركة، وضغط مجرى الهواء، وضعف البصر، والمثانة أو الأمعاء خلل) هي عيوب صغيرة، PN ذات الصلة، والأعراض والوظائف أثناء العلاج كما أظهرت الضرر تحسنا.

على وجه التحديد: بعد عام واحد من العلاج ، انخفضت درجة شدة ألم الورم التي أبلغ عنها المرضى بمتوسط نقطتين ، والتي تعتبر تحسنا كبيرا سريريا. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الوظيفة اليومية (38 في المائة و 50 في المائة على التوالي) ونوعية الحياة العامة المتصلة بالصحة (48 في المائة و 58 في المائة على التوالي) أبلغ عنها الأطفال والآباء، فضلا عن وظائف القوة (56 في المائة) ونطاق الحركة (38٪) وفي النتيجة، لوحظت أيضا تحسينات كبيرة سريريا.

في 3 سنوات من المتابعة، كان معدل البقاء على قيد الحياة خالية من تطور المرض في مجموعة العلاج Koselugo 84٪، مقارنة مع 15٪ فقط في مجموعة السيطرة على التاريخ الطبيعي للمرض. وخلال التجربة، توقف 5 مرضى عن العلاج بسبب الآثار السامة المحتملة المتعلقة بكوسيلوغو، وتدهورت حالة 6 مرضى. ردود الفعل السامة الأكثر شيوعا هي الغثيان والقيء والإسهال، وزيادة بدون أعراض في مستويات فوسفوهوكيناز الكرياتين، والطفح الجلدي الشبيه بحب الشباب، والبارونيشيا.

التركيب الجزيئي للعنصر الصيدلاني النشط في كوسيلوغو selumetinib (مصدر الصورة: chemicalbook.com)

العنصر الصيدلاني النشط من Koselugo هو selumetinib، وهو مثبط كيناز MEK1/2 عن طريق الفم وقوية وانتقائية. يقوم جين NF1 بترميز البروم العصبي الليفي (neurofibromin) ، والذي ينظم بشكل سلبي مسار RAS / MAPK ويساعد على التحكم في نمو الخلايا والتمايز والبقاء على قيد الحياة. قد تؤدي الطفرات في جين NF1 إلى خلل تنظيم مسار إشارات RAS/RAF/MEK/ERK ، مما قد يتسبب في نمو الخلايا وتقسيمها وتكرارها بطريقة غير منضبطة ، وقد يؤدي إلى نمو الورم. Selumetinib يحتمل أن يمنع نمو الورم عن طريق تثبيط إنزيم MEK في هذا المسار. حاليا، يتم تقييم selumetinib كعلاج عامل واحد وجنبا إلى جنب مع العلاجات الأخرى لعلاج أنواع متعددة من الأورام في الدراسات السريرية.

تم اكتشاف Selumetinib من قبل Array BioPharma ، وأذنت AstraZeneca بالحقوق الحصرية في جميع أنحاء العالم للمجمع في عام 2003. في يوليو 2018، توصلت استرازينيكا وميرك إلى تعاون استراتيجي في مجال الأورام لتطوير وتسويق السلوميتينيب ومثبط PARP لينبارزا على نطاق عالمي. حاليا، يجري الطرفان المرحلة الأولى/الثانية من الأبحاث السريرية SPRINT لاستكشاف الفوائد المحتملة للسيلوميتينيب في مرضى الأطفال الذين يعانون من ورم عصبي عصبي شكلي غير قابل للجراحة NF1 (PN).