يتم تطبيق أسترازينيكا الجيل الثاني من مثبط PARP AZD5305 للتطبيق السريري

في 6 يوليو، أظهر الموقع الرسمي ل CDE أن التطبيق السريري لمثبط PARP من الجيل الثاني من AstraZeneca (PARP1 الانتقائي للغاية) AZD5305 قد تم قبوله من قبل إدارة الغذاء والدواء الحكومية.

منذ الموافقة على olaparib لسرطان المبيض BRCA-تحور (BRCAm) في عام 2014، وقد وضعت مجموعة متنوعة من مثبطات PARP وحققت نجاحا واسع النطاق. ومع ذلك ، فإن الآثار السلبية للأدوية تحد من قدرتها على استخدامها في تركيبة مع أدوية العلاج الكيميائي.

تم تطوير معظم مثبطات PARP من الجيل الأول وتحسينها قبل اكتشاف مفهوم التقاط PARP1-DNA ، وهي الآلية التي تمارس بها مثبطات PARP تأثيرا قاتلا اصطناعيا على خلايا BRCAm. بالإضافة إلى ذلك ، نظرا لأن الجيل الأول من مثبطات PARP لا يتم تحسينها بشكل انتقائي في عائلة PARP ، فقد يؤدي ذلك إلى آثار جانبية غير مرغوب فيها ، بما في ذلك السمية المعوية الناجمة عن تثبيط تانكيراسي أو السمية الدموية الناجمة عن تثبيط PARP2.

لذلك ، بدأ الباحثون في البحث عن مثبطات PARP من الجيل الثاني الأفضل في فئتها ، أي ، من بين الأعضاء ال 16 الآخرين في عائلة PARP ، فهي انتقائية للغاية لPARP1 وهي أيضا فخاخ PARP1-DNA فعالة للغاية.

وتتشابه تسلسلات الأحماض الأمينية PARP1 وPARP2 إلى حد كبير، ومعظم المخلفات حول موقع ربط النيكوتيناميد هي نفسها. ومع ذلك، هناك بعض الاختلافات بقايا رئيسية في مجال حلزلي كمغير للجيب ربط النيكوتيناميد. وبناء على هذا، حصلت استرازينيكا على مركب الرصاص AZ4554، وحصلت على الدواء المرشح AZD5305 من خلال التحسين الهيكلي.

في الاجتماع السنوي ل AACR لعام 2021، أعلنت AstraZeneca عن البيانات قبل السريرية ل AZD5305. أظهر عامل واحد AZD5305 نشاطا فعالا للغاية ومستداما لمكافحة الأورام في BRCAm xenograft و PDX في نماذج الجسم الحي.