أفضل من بوسوتينيب من شركة فايزر ، وصل علاج نوفارتيس الفموي لسرطان الدم إلى نقطة النهاية الأولية في المرحلة 3 من التجارب السريرية

أعلنت شركة Novartis في 26 أغسطس أن علاجها التحقيقي asciminib (ABL001) مقارنة مع Pfizer bosutinib (BOSULIF) سيعالج المرضى المصابين بابيضاض الدم النخاعي المزمن إيجابي كروموسوم فيلادلفيا (Ph + CML-CP) في المرحلة المزمنة في 24 أسبوعًا. معدل الاستجابة الجزيئية الأولية (MMR) له ميزة ذات دلالة إحصائية. وصل التحليل الأولي للدراسة السريرية للمرحلة 3 ASCEMBL إلى نقطة النهاية الأولية. هذا يجعل نوفارتيس أكثر أملاً في الفوز بموافقة دواء جديدة لمعالجة تطور مقاومة الأدوية وعدم تحملها في العلاج متعدد الخطوط لسرطان الدم النخاعي المزمن (CML).

ASCEMBL عبارة عن دراسة سريرية عشوائية من المرحلة 3 متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، تهدف إلى مقارنة التأثيرات العلاجية للعلاج الفموي الأسكيمينيب والبوسوتينيب على المرضى البالغين المصابين بالمرحلة المزمنة من Ph + CML-CP. جندت الدراسة 234 مريضًا مصابًا بسرطان الدم النخاعي المزمن الذين عولجوا بمثبطين أو أكثر من مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) ، بما في ذلك أولئك الذين فشلوا أو لم يتحملوا علاج TKI الأخير. تم تقسيم المرضى بشكل عشوائي إلى أسكيمينيب أو بوسوتينيب شفويا مرة واحدة في اليوم. في 24 أسبوعًا ، قام الباحثون بتقييم الانخفاض في عدد جينات BCR-ABL في دم المريض&لتحديد MMR.

لم تشارك نوفارتيس المزيد من البيانات المحددة ، لكنها تخطط لتقديم بيانات التجربة إلى المؤتمر الطبي القادم ووكالات تنظيم الأدوية. منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مؤهلات المسار السريع ASCIMINIB. في يونيو من هذا العام ، قال الرئيس التنفيذي لشركة Novartis Vas Narasimhan إنه يتوقع تقديم طلب الموافقة على الدواء في الربع الأول من عام 2021.

في الوقت الحالي ، يمكن للأطباء الاختيار بين Gleevec و Tasigna من Novartis ، بالإضافة إلى الأدوية المنافسة من BMS و Pfizer لعلاج مرضى Ph + CML-CP. لا يزال معظم المرضى على قيد الحياة بعد 10 سنوات من العلاج ، ولكن لا يزال من الضروري تجنب تطور المرض. مخاطر. على الرغم من أن المرضى الذين يقاومون العلاج الأولي يمكنهم التحول إلى TKI آخر ، فإن العديد من العلاجات المعتمدة تستهدف نفس موقع ارتباط ATP على كيناز ABL1. إن التشابه بين هذه العلاجات يعني أن الطفرات في منطقة واحدة من الكيناز يمكن أن تجعل العديد من الأدوية غير فعالة. تطور Novartis آمالا أكبر في أن يتمكن من سد الفجوة في أساليب العلاج الحالية.

Asciminib هو مثبط خيفي يرتبط بموقع myristoyl لبروتين BCR-ABL1. BCR-ABL هو جين اندماج يتكون من الجين الورمي c-ABL على الكروموسوم البشري 9 والمنطقة المتجمعة من نقاط التوقف على الكروموسوم 22. سيستمر تكوين BCR-ABL في تنشيط كينازات التيروزين المقابلة ويسبب تكاثرًا غير طبيعي للخلايا ، وهو هدف مهم لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن. ومع ذلك ، منذ إطلاق أول عقار إيماتينيب (imatinib) الجزيئي الصغير الذي يستهدف BCR-ABL في عام 2001 ، تم العثور على أكثر من اثنتي عشرة طفرة مثل T315I في هدفه ، وتطورت مقاومة الأدوية. مثبطات الجيل الثاني dasatinib و nilotinib لها فعالية أفضل وفعالة ضد معظم الطفرات ، لكنها لا تزال غير فعالة ضد طفرات T315I. الجيل الجديد من bosutinib المانع BCR-ABL لا يزال غير فعال ضد طفرة T315I وسوف يسبب طفرات جديدة.

يختلف Asciminib عن مثبطات ABL1 kinase المعتمدة حاليًا لأنه لا يرتبط بموقع ارتباط ATP للكيناز ، ولكنه يعمل كمثبط خيفي ، مرتبطًا بجيب فارغ في موقع في مجال كيناز. عادة ما يتم شغل الجيب بواسطة الطرف N المتراكم من ABL1 (انظر الشكل أدناه). من خلال الارتباط بموقع myristoyl ، يمكن للدواء أن يقلد تأثير myristate ويعيد تثبيط نشاط كيناز. نظرًا للتشكيل الفريد لجيب myristoyl ، فإن asciminib فقط انتقائية عالية لـ ABL1 (ويفترض ABL2 كيناز) ، ويستهدف كلاً من BCR-ABL1 الطبيعي والمتحور ، بما في ذلك متحولة T315I.

أظهرت دراسة سابقة أن أسيمينيب نشط في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن الذين سبق لهم مقاومة TKI أو لديهم آثار جانبية غير مقبولة وتلقوا عددًا كبيرًا من العلاجات (بما في ذلك المرضى الذين فشلوا في علاج البوناتينيب ولديهم طفرات T315I). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر Asciminib جنبًا إلى جنب مع imatinib فعالية أولية واعدة في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن الذين تلقوا سابقًا علاجين أو أكثر من TKIs وطوروا مقاومة أو عدم تحمل ، ولديهم أمان وتحمل جيد.

في النصف الأول من هذا العام ، حققت شركة Novartis Tasigna ما يقرب من 1 مليار دولار من المبيعات ، وحققت Gleevec 617 مليون دولار من العائدات. حققت شركة Pfizer Bosulif أيضًا مبيعات بقيمة 213 مليون دولار في النصف الأول من هذا العام ، بزيادة قدرها 20٪ عن نفس الفترة من عام 2019. وتُظهر هذه البيانات أن الطلب في السوق على CML لا يزال غير مستوفى. يخضع Asciminib حاليًا لتجارب سريرية متعددة ، على أمل مساعدة المرضى الذين يعانون من العلاج متعدد الخطوط عبر CML. إذا تمكنت شركة Novartis من إطلاق الدواء كخيار علاجي مفيد للخط الأول ، فستزداد فرص العمل بشكل كبير.