على وشك الموافقة على Bluebird Bio Skysona: العلاج الجيني الأول لعلاج حثل المادة البيضاء الكظرية الدماغي (CALD)!

أعلنت شركة Bluebird Bio مؤخرًا أن لجنة الأدوية الأوروبية (EMA) للمنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) قد أصدرت رأي مراجعة إيجابيًا يوصي بالموافقة على Skysona (elivaldogene autotemcel ، Lenti-D) ، وهو علاج جيني جنسي لمرة واحدة يستخدم لعلاج المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، والذين يحملون طفرات جينية ABCD1 ، وليس لديهم متبرعون بالخلايا الجذعية المكونة للدم مطابقة لـ HLA ، وحثل الغدة الكظرية الدماغي المبكر (CALD). في يوليو 2018 ، منحت EMA Skysona&# 39 ؛ مؤهلات الأدوية ذات الأولوية (PRIME) لعلاج CALD ، ومنحت سابقًا تأهيل الأدوية اليتيمة (ODD).

الآن ، سيتم تقديم آراء CHMP إلى المفوضية الأوروبية (EC) للمراجعة ، والتي عادة ما تتخذ قرار المراجعة النهائي في غضون الشهرين المقبلين. في حالة الموافقة ، سيصبح Skysona العلاج الجيني الأول والوحيد لمرة واحدة لـ CALD. CALD هو مرض تنكسي عصبي نادر يحدث في الطفولة ، ويمكن أن يؤدي إلى فقدان عصبي وموت بشكل تدريجي لا رجعة فيه.

قال ريتشارد كولفين ، كبير المسؤولين الطبيين في بلوبيرد بيو:&مثل ؛ الهدف من علاج Skysona&هو تثبيت تطور المرض لدى الأطفال المصابين بـ CALD دون متبرع شقيق مطابق لـ HSC لمنع المزيد من التدهور العصبي و تحسين معدل بقاء هؤلاء المرضى الصغار. يمثل هذا الرأي الإيجابي لـ CHMP أول توصية موافقة تنظيمية لأي علاج جيني CALD ، مما يجعلنا أقرب إلى تقديم علاج لمرة واحدة وطويل الأمد في السوق يمكنه تثبيت الأمراض العصبية مع تقليل الخلايا الجذعية الخيفية وخطر حدوث مضاعفات مناعية شديدة المرتبط بالزرع (allo-HSCT) هو خيار العلاج الوحيد للأطفال المصابين بهذا المرض المدمر. جنبًا إلى جنب مع مجتمع ALD والباحثين السريريين ، نحن جميعًا متفائلون بأن هناك أملًا جديدًا قد يتم تقديمه لمرضى CALD قريبًا.&مثل ؛

CALD (انقر فوق الصورة لرؤية صورة أكبر ، تأتي الصورة من الأدبيات: DOI: 10.3892 / etm.2019.7804)

حثل المادة البيضاء الكظرية (ALD) هو اضطراب استقلابي نادر مرتبط بالكروموسوم X ويصيب الرجال بشكل رئيسي. في جميع أنحاء العالم ، تشير التقديرات إلى أن واحدًا من كل 21000 مولود ذكر يتم تشخيصه بمرض ALD. ينتج هذا المرض عن طفرات في الجين ABCD1 ، مما يؤثر على إنتاج المادة البيضاء الكظرية (ALDP) ويؤدي بالتالي إلى التراكم السام للأحماض الدهنية طويلة السلسلة (VLCFA) ، خاصة في الغدد الكظرية والمواد البيضاء في الدماغ و الحبل الشوكي. حوالي 40٪ من الأولاد الذين يعانون من ALD سيصابون بـ CALD ، وهو أشد أشكال ALD.

CALD هو مرض تنكسي عصبي تقدمي ولا رجعة فيه يتضمن تدمير المايلين ، وهو الغلاف الواقي للخلايا العصبية في الدماغ المسؤول عن التفكير والتحكم في العضلات. عادة ما تحدث أعراض CALD في مرحلة الطفولة (متوسط ​​العمر 7 سنوات). المرضى&# 39 ؛ الوظيفة المعرفية والوظيفة الجسدية تتدهور بسرعة وبشكل تدريجي. بدون علاج ، سيموت ما يقرب من نصف المرضى في غضون 5 سنوات من ظهور الأعراض.

Skysona هو علاج جيني لمرة واحدة يستخدم ناقل Lenti-D lentiviral (LVV) للتوصيل في المختبر ويضيف نسخة وظيفية من جين ABCD1 إلى الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) الخاصة بالمريض. يمكن أن تؤدي إضافة جين ABCD1 الوظيفي إلى إنتاج بروتين ALD في جسم المريض&، والذي يُعتقد أنه يساعد في تحلل VLCFA. الغرض من علاج Skysona هو تثبيت تطور CALD ، وبالتالي الحفاظ على الوظيفة العصبية قدر الإمكان ، بما في ذلك الحفاظ على الوظيفة الحركية ومهارات الاتصال. الأهم من ذلك ، مع Skysona ، ليست هناك حاجة للحصول على متبرع HSC من شخص آخر.

يعتمد رأي المراجعة الإيجابي لـ CHMP على فعالية وسلامة دراسة المرحلة 2/3 Starbeam (ALD-02). سيُطلب من جميع المرضى الذين أكملوا دراسة ALD-102 ، وكذلك أولئك الذين سيكملون دراسة المرحلة الثالثة الأخرى (ALD-104) ، المشاركة في دراسة المتابعة طويلة المدى (LTF-304).

نقطة النهاية الأساسية للفعالية لدراسة ALD-102 المحورية هي البقاء على قيد الحياة لمدة عامين بعد العلاج ، وعدم حدوث أي من الاختلالات الوظيفية الستة الرئيسية (MFD) ، وعدم وجود زرع خلايا جذعية مكونة للدم خيفي ثانٍ (allo-HSCT) أو نسبة المرضى الذين تم إعطاؤهم خلايا إنقاذ ولم ينسحبوا أو يفقدوا المتابعة في غضون عامين. ستة MFDs هي إعاقات خطيرة توجد بشكل شائع في CALD وتعتبر ذات التأثير الأكثر عمقًا على قدرة المريض&# 39 ؛ على العيش بشكل مستقل: فقدان الاتصال ، والعمى القشري ، والحاجة إلى تغذية المعدة ، وسلس البول العام ، والاعتماد على الكرسي المتحرك ، وفقدان كامل للحركة الذاتية.

حتى الآن ، تلقى 32 مريضًا علاج Skysona في دراسة ALD-102. اعتبارًا من تاريخ قطع البيانات الأخير ، وصل 90 ٪ (27/30) من المرضى إلى نقطة نهاية البقاء على قيد الحياة الخالية من MFD لمدة 24 شهرًا. بالإضافة إلى ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، انسحب مريضان من الدراسة بناءً على حكم المحقق&، وشهد أحد المرضى تطورًا سريعًا للمرض في وقت مبكر من الدراسة ، مما أدى إلى التصلب المتعدد والوفاة اللاحقة.

في دراسة ALD-102 ، تم الحفاظ على درجة الوظيفة العصبية (NFS) لـ 26/28 مريضًا قابلين للتقييم عند ≤ نقطة واحدة حتى 24 شهرًا ، وظل NFS لـ 24 مريضًا دون تغيير ، مما يشير إلى أنه تم الحفاظ على الوظيفة العصبية لمعظم المرضى. شارك جميع المرضى الذين أكملوا دراسة ALD-102 في المتابعة طويلة المدى لدراسة LTF-304. كان متوسط ​​وقت المتابعة 38.59 شهرًا (بحد أدنى 13.4 شهرًا ؛ بحد أقصى 82.7 شهرًا).

في هذه الدراسة ، عكست سلامة / تحمل خيارات العلاج (بما في ذلك التعبئة / فصل مكونات الدم ، والتكييف ، وتسريب Skysona) بشكل أساسي التأثيرات المعروفة للتعبئة / فصل مكونات الدم والتكييف. تشمل التفاعلات العكسية لـ Skysona التي لوحظت في التجارب السريرية التهاب المثانة الفيروسي وقلة الكريات الشاملة والقيء.

في الدراسات السريرية (ALD-102 / LTF-304 و ALD-104) في 51 مريضًا تلقوا علاج Skysona ، لم يتم الإبلاغ عن مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD) ، وفشل الكسب غير المشروع أو الرفض ، والموت المرتبط بالزرع (TRM) ، lentivirus النشط النسخ المتماثل. بالإضافة إلى ذلك ، لم تكن هناك تقارير عن حدوث طفرات إدخال بوساطة الناقلات البطيئة تؤدي إلى تكوين الأورام ، بما في ذلك خلل التنسج النخاعي أو اللوكيميا أو الأورام اللمفاوية المرتبطة بـ Skysona. ومع ذلك ، لا يزال هناك خطر نظري من الإصابة بأورام خبيثة بعد علاج Skysona. تم العثور على التوسع النسيلي ، الذي يؤدي إلى هيمنة نسيلي دون دليل سريري على وجود ورم خبيث ، في بعض المرضى الذين عولجوا باستخدام Skysona.