Vutrisiran في علاج الداء النشواني HATTR مع اعتلال الأعصاب: تحسن بشكل ملحوظ تلف الأعصاب --- 2/2

- بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، أدى علاج vutrisiran إلى تحسين مقياس راش العام للإعاقة (R-ODS). R-ODS هو مقياس شامل لتصنيف 24 مريضًا ، يستخدم مقياسًا مرجحًا خطيًا لتقييم قيود النشاط والمشاركة الاجتماعية. أظهرت قياسات النشاط زيادة كثافة النشاط ، بما في ذلك القدرة على تنفيذ أنشطة الحياة اليومية والأنشطة الاجتماعية (كان متوسط ​​الفرق في LS من الدواء الوهمي 4.3 [2.7،6.0] ، p=3.26x10-7).

—— مقارنة مع الدواء الوهمي ، كان لدى المرضى الذين عولجوا بفوتريسيران مستوى متزايد من مؤشر كتلة الجسم المعدل (mBMI) ، مما يشير إلى تحسن في الحالة التغذوية خلال فترة 9 أشهر (كان متوسط ​​الفرق في LS مقارنة مع الدواء الوهمي 67.8 [43.0 ، 92.6] ] ، p=8.46 × 10−8).

—— مقارنة مع الدواء الوهمي ، أظهر المرضى الذين عولجوا بفوتريسيران أيضًا QoL (المقياس التناظري البصري EuroQol ، EQ-VAS ، النتيجة الصحية المصنفة ذاتيًا) والضعف العصبي (NIS) في تقييم قوة العضلات ، والإحساس وردود الفعل. التحسين (متوسط ​​فرق EQ-VAS LS مع الدواء الوهمي هو 9.8 [4.8،14.9] ، p=0.0001 ؛ متوسط ​​فرق NIS LS مع الدواء الوهمي هو −13.7 [−17.3 ، −10.1] ، p=1.08 × 10−13 ).

—— في المجموعات الفرعية القلبية المحددة مسبقًا والجمهرة المعدلة لنية العلاج (mITT) ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، لاحظت مجموعة علاج vutrisiran تحسنًا في العلامات الحيوية القلبية الاستكشافية NT-proBNP (قياس ضغط القلب) (المجموعات الفرعية للقلب ). المجموعة: معدل التغيير المتعدد الهندسي المعدل: 0.60 [0.43 ، 0.82] ، p=0.0016 ؛ مجموعة mITT: معدل التغيير المتعدد الهندسي المعدل: 0.63 [0.52،0.75] ، p=9.2 × 10−7).

المرضى الذين تلقوا سابقًا مثبتات TTR يعالجون بأخصائي التغذية:

أظهر التحليل الثاني لدراسة HELIOS-A أن mNIS+7 و Norfolk QOL-DN للمرضى الذين عولجوا بـ vutrisiran لديهم تحسينات مماثلة بغض النظر عن الاستخدام السابق لمثبتات TTR. على الرغم من أن مثبتات TTR لم يكن مسموحًا بها في بداية الدراسة ، إلا أن ثلثي المرضى في دراسة HELIOS-A قد استخدموا سابقًا مثبتات TTR. السبب الأكثر شيوعًا لإيقاف المثبتات هو المشاركة في أبحاث هيليوس-أ وتطور المرض. لتحسين mNIS+7 بالنسبة إلى الدواء الوهمي ، بالنسبة للمرضى الذين لم يستخدموا المثبتات سابقًا ، يكون متوسط ​​LS هو -14.49 (-22.69 ، -6.29) ، وبالنسبة للمرضى الذين استخدموا المثبتات سابقًا ، يكون متوسط ​​LS هو -18.96 ( - 24.77 ، -13.16). بالنسبة إلى Norfolk QOL-DN ، كان متوسط ​​الفرق في LS من الدواء الوهمي -23.0 (−32.1 ، −14.0) و -14.9 (-22.1 ، -7.6) ، على التوالي.

في هذه الدراسة ، خلال 9 أشهر من العلاج ، أظهر vutrisiran أمانًا مشجعًا وتحملًا مقارنة بالدواء الوهمي ، بغض النظر عما إذا تم استخدام مثبتات TTR من قبل. في جميع المجموعات ، كانت شدة معظم الأحداث الضائرة خفيفة إلى معتدلة ، ولم تكن هناك حالات توقف أو وفيات متعلقة بالمخدرات.

Vutrisiran هو علاج RNAi تحت الجلد قيد التطوير لعلاج الداء النشواني ATTR ، بما في ذلك الداء النشواني الوراثي (hATTR) والنوع البري (wtATTR). يمكن لـ Vutrisiran استهداف وإسكات RNA مرسال معين ، وحظره قبل إنتاج بروتينات ترانستريتين (TTR) من النوع البري والمتحولة. يتم حقن Vutrisiran تحت الجلد كل ثلاثة أشهر (3 أشهر) ، والذي يمكن أن يساعد في تقليل ترسب TTR amyloid في الأنسجة ، وتعزيز إزالة TTR amyloid المترسب في الأنسجة ، وربما استعادة وظيفة هذه الأنسجة. يستخدم vutrisiran Alnylam&# 39 ؛ s كيمياء مستقرة محسنة (ESC) -GalNAc منصة توصيل مقترنة ، والتي تهدف إلى تحسين الفاعلية والاستقرار الأيضي العالي ، مما يسمح بالحقن تحت الجلد بشكل متكرر.

الداء النشواني الوراثي الترانستيريتين (hATTR) هو مرض وراثي تنكسي ومميت يسببه طفرات في جين TTR. يُنتَج بروتين TTR بشكل أساسي في الكبد وهو عادةً حامل لفيتامين أ. يمكن أن تتسبب الطفرات في جين TTR في تراكم غير طبيعي للأميلويد وتلف أعضاء وأنسجة الجسم ، مثل الأعصاب المحيطية والقلب ، مما يؤدي إلى اعتلال الأعصاب الحركية المحيطية. والاعتلال العصبي اللاإرادي و / أو اعتلال عضلة القلب ومظاهر المرض الأخرى التي يصعب علاجها. يمثل الداء النشواني HATTR حاجة طبية رئيسية غير ملباة ، مع ارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات ، مع ما يقرب من 50000 مريض في جميع أنحاء العالم. متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة بعد التشخيص 4.7 سنوات ، والمرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب لديهم فترة بقاء أقصر (متوسط ​​3.4 سنوات).

أطلق النيلام عقار Onpattro (باتيسيران) لعلاج HATTR-PN. تمت الموافقة على الدواء من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2018 وأصبح أول عقار RNAi تمت الموافقة عليه للتسويق خلال 20 عامًا منذ اكتشاف ظاهرة RNAi. انها مناسبة للعلاج. مرضى الكبار hATTR-PN.

Onpattro هو عقار RNAi يتم حقنه عن طريق الوريد ويتم إعطاؤه كل 3 أسابيع. تم تصميم الدواء لاستهداف وإسكات الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) ومنع إنتاج بروتين TTR ، مما قد يساعد في تقليل الترسب وتعزيز إزالة TTR amyloid في الأنسجة المحيطية واستعادة وظيفة هذه الأنسجة.