ميرك evobrutinib: أول مثبط BTK للحد من المؤشرات الحيوية الرئيسية لتلف الأعصاب / التهاب!

أعلنت شركة ميرك الألمانية العملاقة للأدوية (Merck KGaA) مؤخرا عن بيانات من تجربة المرحلة الثانية العشوائية التي يتم التحكم فيها بالغفل في الاجتماع السنوي الثالث والسبعين للأكاديمية الأمريكية لطب الأعصاب (AAN) في عام 2021. وأظهرت التجربة أنه في مرضى التصلب المتعدد (في مرض التصلب العصبي المتعدد) ، عن طريق الفم ، والعلاج المثبط BTK انتقائية للغاية evobrutinib خفض كبير في الدم العصبي سلسلة ضوء مستويات (NfL) ، وهو علامة بيولوجية رئيسية لتلف الأعصاب والالتهاب.

ومن الجدير بالذكر أن evobrutinib هو مثبط BTK الأول والوحيد الذي ثبت للحد من المؤشرات الحيوية الرئيسية لتلف الأعصاب والالتهاب في مرضى التصلب العصبي المتعدد. ترتبط مستويات مرتفعة من NfL في الدم مع تلف الخلايا العصبية والالتهاب، ويمكن التنبؤ ضمور الدماغ في المستقبل وتطور المرض.

وقال البروفيسور ينس كوهلي، مدير مركز التصلب المتعدد في المستشفى الجامعي في بازل، سويسرا: "إن Blood NfL هو علامة بيولوجية يمكنها مراقبة نشاط المرض والاستجابة للعلاج. قد يكون هذا أقل إرهاقا وأكثر حساسية من المؤشرات السريرية القياسية الأخرى لمرضى التصلب المتعدد. توفر هذه البيانات رؤى رئيسية حول الدور المحتمل لليفوبروتينيب في تنظيم المسار السريري للتصلب المتعدد ، وتظهر كذلك أن تثبيط BTK بواسطة evobrutinib يمكن أن يقلل من تلف الأنسجة المرتبطة بالتصلب المتعدد".

في هذه المرحلة الثانية التي تسيطر عليها وهمي محاكمة evobrutinib في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد الانتكاس (RMS), تحليل ما بعد مخصص تقييم 166 المرضى الذين يعانون من قيم NfL خط الأساس وقيمة واحدة على الأقل بعد خط الأساس NfL. وأظهرت البيانات أنه بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، كان لدى مجموعة evobrutinib 75mg BID (مرتين في اليوم) أكبر انخفاض نسبي في مستويات NfL في الأسبوعين الثاني عشر وال24. حاليا، يتم تقييم نظام الجرعات مرتين يوميا مع ما يعادل التعرض 75mg BID في مشروع المرحلة الثالثة، الذي يخطط لإكمال تسجيل المرضى في عام 2021.

نشرت النتائج الرئيسية لهذه المرحلة الثانية من الدراسة في مجلة نيو إنجلاند الطبية في عام 2019. وبما أن الزيادة في NfL ترتبط بالإعاقة السريرية وضمور الدماغ في التصلب المتعدد ، فإن هذه النتائج ، إلى جانب بيانات التجارب السريرية السابقة التي أكدت انخفاض آفات T1 Gd + ومعدل التكرار السنوي (ARR) ، تدعم بشكل أكبر فرضية أن تثبيط BTK مع evobrutinib قد يؤثر أيضا على الجهاز العصبي المركزي. الجوانب الالتهابية والتقدمية لمرض التصلب العصبي المتعدد في الجهاز العصبي (CNS).

في تقرير شفوي آخر في الاجتماع السنوي AAN، تم اختبار BTK وتنشيط (الفوسفوريلات) BTK (pBTK) مستويات في الخلايا B معزولة عن المرضى RMS. تدعم النتائج تأثير evobrutinib على أمراض الجهاز العصبي المركزي لمرضى التصلب المتعدد. يتم التعبير عن pBTK للغاية في مجموعات الخلية B الفرعية من مرضى RMS ، بما في ذلك خلايا الذاكرة B التي تعبر عن T-bet و CXCR3. Evobrutinib يقلل من هجرة CXCR3 + خلايا الذاكرة B من خلال الجهاز العصبي المركزي البشري أحادية الخلية البطانية، مما يشير إلى أن evobrutinib قد تؤثر على نشاط الخلايا B المسببة للأمراض وتنظيم تطور مرض التصلب العصبي المتعدد.

بالإضافة إلى ذلك، قام تحليل استكشافي سيتم الإعلان عنه في مؤتمر triMS عبر الإنترنت في 27 مايو بتقييم العلاقة بين توزيع إيفوبروتينيب في السائل النخاعي (CSF) لمرضى RMS وتركيز البلازما. تم جمع عينات البلازما والسوائل النخاعية من مجموعة فرعية من مرضى التصلب المتعدد الذين عولجوا ب 75 ملغ BID في دراسة تمديد التسمية المفتوحة للمرحلة الثانية (OLE). تم الكشف عن Evobrutinib في السائل النخاعي لجميع المرضى المشمولين في التحليل (ن = 9). تركيز السائل النخاعي هو في الأساس نفس تركيز البلازما الحرة. وهذا يشير إلى أنه بالإضافة إلى تثبيط BTK على الخلايا الطرفية، قد يمنع evobrutinib أيضا الخلايا B والخلايا النخاعية التي تعبر عن BTK في الجهاز العصبي المركزي، والتي قد تؤثر على تطور المرض من مرض التصلب العصبي المتعدد.

وقال داني بار زوهار، العضو المنتدب، الرئيس العالمي لتطوير الأعمال في شركة ميرك للرعاية الصحية: "بشكل عام، تظهر البيانات الحالية قبل السريرية والسريرية أن إيفوبروتينيب يمكن أن يمنع آليات التصلب المتعدد المشاركة في نشاط المرض وتطوره. بالإضافة إلى ذلك ، تم نشر الجهاز العصبي المركزي وعرضه. خصائص اختراق النظام وارتفاع معدل الإشغال BTK جدا، وهذه النتائج تؤكد كذلك إمكانات كبيرة من evobrutinib في علاج المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد".

التركيب الكيميائي لليفوبروتينيب (مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

التصلب المتعدد (MS) هو مرض مزمن التهابي في الجهاز العصبي المركزي وأكثر الأمراض العصبية غير الصادمة وتعطيلا شيوعا لدى الشباب. وتشير التقديرات إلى أن ما يقرب من 2.8 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعانون من التصلب المتعدد. على الرغم من أن الأعراض قد تختلف، إلا أن الأعراض الأكثر شيوعا للتصلب المتعدد تشمل عدم وضوح الرؤية، أو الخدر أو الوخز في الأطراف، ومشاكل القوة والتنسيق. نوع تكرار التصلب المتعدد هو الأكثر شيوعا.

ايفوبروتينيب (M2951) حاليا في التنمية السريرية لاستكشاف إمكاناتها كعلاج للتصلب المتعدد (MS). الدواء هو عن طريق الفم، مثبط انتقائي للغاية من كيناز التيروزين بروتون (BTK). يلعب BTK دورا مهما في تطوير ووظيفة مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية بما في ذلك الخلايا الليمفاوية B وال الضامة.

تم تصميم Evobrutinib لمنع استجابات الخلايا B الرئيسية ، مثل الانتشار ، وإطلاق الأجسام المضادة والسيتوكينات ، دون التأثير مباشرة على الخلايا التائية. ويعتقد أن تثبيط BTK تمنع الخلايا المنتجة للأجسام المضادة. وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية أن تثبيط BTK قد يكون لها تأثير علاجي على بعض أمراض المناعة الذاتية. حاليا، يقوم مشروع التطوير السريري للمرحلة الثالثة العالمية بتقييم إيفوبروتينيب لعلاج التصلب المتعدد. ويشمل المشروع دراستين رئيسيتين للمرحلة الثالثة، هي EVOLUTION RMS 1 و2. إيفوبروتينيب حاليا في التنمية السريرية ولم تتم الموافقة عليها من قبل أي بلد.