نوفارطس 'الرائد siRNA خفض الكوليسترول في الدم المخدرات inclisiran المرحلة الثالثة المشروع كان ناجحا، والحد بشكل كبير LDL-C!

أعلنت نوفارطس مؤخرًا أن نتائج ثلاث تجارب سريرية رئيسية في المرحلة الثالثة تقيّم أول الحمض النووي الريبي الصغير المتدخل (siRNA) الذي يخفض الكوليسترول في الدم إلى أنكليساران لعلاج فرط الدهون لدى البالغين قد نُشرت في مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM). وصلت جميع التجارب الثلاث إلى نقطة النهاية الأساسية. وأظهرت النتائج أن inclisiran خفضت LDL-C بشكل دائم وفعال بعد 2 جرعات من الحقن تحت الجلد مرتين في السنة بعد الجرعة الأولية من جرعتين. في 3 تجارب, كان inclisiran مماثلة للغفل في السلامة وجيد التحمل.

حاليا، تقوم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بمراجعة تطبيق تسويق انكليسيران للشرايين التي تتلقى أقصى قدر من العلاج لخفض الدهون المسموح به ولكن مستويات LDL-C لا تزال مرتفعة المرضى البالغين الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية المتصلبة بتصلب الشرايين (ASCVD) أو فرط الكوليسترول الغذائي العائلي heterozygous (HeFH). إذا تمت الموافقة عليها، فإن inclisiran يكون الدواء الأول والوحيد لخفض الكوليسترول في فئة siRNA.

إنكلسيسران هو دواء رائد في خفض الكوليسترول في الحمض النووي الريبي (SiRNA) الذي طورته شركة الأدوية (TMC). أعلنت نوفارتس في نوفمبر 2019 أنها ستستحوذ على شركة TMC مقابل 9.4 مليار دولار أمريكي. تم إتمام المعاملة بنجاح في يناير 2020. وقال الرئيس التنفيذي لشركة نوفارتس فاس ناراسيمفان في وقت سابق: "إن الاستحواذ على TMC وCiscisiran يعطي نوفارتس فرصة فريدة لاستخدام نهج يشبه اللقاح لفتح فصل جديد في علاج السبب الرئيسي للوفاة والعجز في العالم".

أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) أو فرط الكوليسترول العائلي الذين يتلقون المستوى الحالي من علاج الرعاية ولكن لا تلبي أهداف منخفض الكثافة الكوليسترول البروتين الدهني (LDL-C) ولا تزال تواجه خطرا كبيرا من أحداث القلب والأوعية الدموية FH) هناك احتياجات طبية حقيقية غير ملباة بين المرضى. إن الإنكليسران هو نظام فريد من الأدوية تحت الجلد ، مرتين في السنة ، جنبا إلى جنب مع زيارات طبيب الرعاية الصحية العادية (HCP) ، يمكن أن يحسن امتثال المرضى الذين يعانون من ASCVD أو FH ، وتحسين تشخيص المرضى.

-ORION-10 دراسة ودراسة ORION-11: أجريت في المرضى الذين يعانون من ASCVD (دراسة ORION-10), ASCVD أو ASCVD خطر المرضى المكافئين (ORION-11), على الرغم من أن هؤلاء المرضى تلقوا الجرعة القصوى التي يمكن تحملها من العلاج خفض الدهون لا يزال لديه مستويات LDL-C مرتفعة. في الدراسة, تم تعيين المرضى عشوائيا لتلقي inclisiran (300 جرعة ملغ, مرة واحدة كل 0 و 3 أشهر, حقن تحت الجلد كل 6 أشهر بعد ذلك) أو وهمي في حين تلقي الجرعة القصوى الحالية التي تحملها من العلاج خفض الدهون لمدة 18 شهرا.

وأظهرت النتائج أنه في دراستي ORION-10 و ORION-11: (1) في الشهر السابع عشر من العلاج، انخفضت مستويات LDL-C لمجموعة العلاج الانكليران بعد تصحيح الدواء الوهمي بنسبة 52٪ و 50٪، على التوالي. (2) من العلاج من الشهر الثالث إلى الشهر الثامن عشر ، انخفض مستوى LDL-C لمجموعة العلاج الانكلسيين بعد تصحيح الدواء الوهمي بنسبة 54٪ و 49٪ على التوالي. (3) كانت الأحداث الضائرة التي وقعت أثناء العلاج متشابهة بشكل عام في مجموعة inclisiran ومجموعة الدواء الوهمي.

-ORION-9 الدراسة: أجريت في المرضى الذين يعانون من فرط الكوليسترول العائلي heterozygous (HeFH), هؤلاء المرضى لا تزال لديها مستويات LDL-C مرتفعة على الرغم من تلقي الجرعة القصوى التي تحملها من العلاج خفض الدهون. HeFH هو مرض وراثي نادر يمكن أن يسبب مستويات عالية من LDL-C ويؤدي إلى بداية مبكرة من ASCVD. في هذه الدراسة, تم تعيين المرضى عشوائيا لتلقي الجرعة القصوى الحالية التي تحملها من العلاج خفض الدهون, في حين تلقي inclisiran (300 جرعة ملغ, مرة واحدة كل 0 و 3 أشهر, وكل 6 أشهر بعد الحقن تحت الجلد) أو وهمي لمدة 18 شهرا.

وأظهرت النتائج أن: (1) في 17 شهرا من العلاج, تم تخفيض مستويات LDL-C تصحيح الدواء الوهمي في مجموعة العلاج inclisiran بنسبة 50%; (2) من 3 أشهر إلى 18 شهرا من العلاج, تم التعامل مع مجموعة العلاج inclisiran مع الدواء الوهمي مستوى LDL-C بعد أن تم تخفيض تصحيح عامل بنسبة 45%; (3) تم تخفيض LDL-C من جميع الأنماط الجينية FH بشكل كبير. (4) كانت الأحداث السلبية التي وقعت أثناء العلاج متشابهة بشكل عام في مجموعة inclisiran ومجموعة الدواء الوهمي.

inclisiran هو أول علاج خفض الكوليسترول في فئة الحمض النووي الريبي الصغيرة التدخل (siRNA أو السير لا), استهداف بروبروتين convertase subtilisin 9 (PCSK9), وهو آلية رئيسية للجسم لتنظيم LDL-C. يمكن أن يقلل بروتين PCSK9 من قدرة الكبد على مسح الكوليسترول منخفض الكثافة في البروتين الدهني (LDL-C) من الدم ، ومن المسلم به LDL-C كعامل الخطر الرئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). يوفر هدف PCSK9 نموذج علاج جديد تمامًا ضد LDL-C ويعتبر أكبر تقدم في مجال خفض الدهون بعد الستاتين (مثل Lipitor).

حتى الآن، وقد تمت الموافقة على اثنين من الأدوية المضادة أحادية النسيلة التي تستهدف تثبيط بروتين PCSK9 للتسويق، وهي Repatha Amgen وSanofi / Praluent Regeneron. على عكس الأدوية مثبطة PCSK9 أحادية النسيلة، كدواء RNAI، يعمل inclisiran عن طريق إيقاف إنتاج بروتين PCSK9 مباشرة في الكبد. inclisiran هو siRNA الذي يستخدم العملية الطبيعية للتدخل الحمض النووي الريبي البشري لدمج مع بروتين PCSK9 ترميز مرنا, مما يقلل من مستوى مرنا ويمنع الكبد من إنتاج بروتين PCSK9 من خلال تدخل الحمض النووي الريبي, وبالتالي تعزيز قدرة الكبد على إزالة LDL-C من الدم, والحد من مستويات LDL-C.

حاليا، Inclisiran هو في المرحلة الثالثة التنمية السريرية، وتقييم قدرة العلاج الدواء مرتين في السنة للحد من LDL-C. تم تطوير inclisiran من قبل Alnylam الصيدلانية باستخدام تكنولوجيا اقتران ESC-GalNAc الكيميائية المحسنة والثابتة. يمكن لهذه التكنولوجيا تعديل GalNAc كيميائيا على شظايا الحمض النووي الريبي لتحسين الاستقرار وتعزيز تسليم الكبد المستهدف ة للأدوية. وقعت شركة الأدوية اتفاقية ترخيص وتعاون مع شركة النيلام، وحصلت على حقوق التطوير والإنتاج والتسويق العالمية لشركة إنكلسيران.

على الرغم من أنه يتخلف عن مثبطات PCSK9 الأخرى ، فإن فترة الصيانة المتكاملة تتطلب إدارتين تحت الجلد فقط سنويًا ، مما يجعلها فرصة جيدة لاختراق السوق في سوق الأدوية المخفضة للكوليسترول. وكان كريدي سويس قد توقع في وقت سابق أن تصل المبيعات السنوية العالمية لـ "إنكلسيران" في عام 2024 إلى 1.13 مليار دولار.