مثبط CD73 AB680 {{2}} للعلاج الكيميائي + العلاج المضاد لـ PD-1 له تأثير قوي

Arcus Biosciences هي شركة أدوية بيولوجية تركز على علم الأورام ، وهي مكرسة لإنشاء أفضل العلاجات المضادة للسرطان في فئتها. أعلنت الشركة مؤخرًا في ندوة الجمعية الأمريكية لسرطان الجهاز الهضمي (ASCO GI) لعام 2021 عن البيانات الأولية لجزء تصعيد جرعة ARC-8 من علاج AB680 لسرطان البنكرياس النقيلي المرحلة الأولى / دراسة.

AB680 هو أول مثبط جزيء صغير CD73 يدخل العيادة. تشير البيانات إلى أنه حتى الآن ، في المجموعات العلاجية الأربعة الأولى من جزء تصعيد الجرعة من دراسة ARC-8: معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) للعلاج AB680 هو 41 % ، مما يدل على التفوق مقارنة بالرعاية القياسية الحالية خطة. (للاطلاع على النتائج ، انظر: ARC-8: دراسة المرحلة 1 / 1b لتقييم السلامة والتحمل لـ AB680 {{10}} العلاج الكيميائي + Zimberelimab (AB122) في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة البنكرياس النقيلي الساذج)

AB680 (مصدر الصورة: tsbiochem.com)

AB680 هو مثبط CD73 الجزيئي الصغير فائق الفعالية والانتقائي ، وهو مصمم لتوفير فوائد مختلفة من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، مثل تثبيط أقوى لنشاط إنزيم CD73 (قابل للذوبان ومرتبط بالخلايا) واختراق أعمق للورم. CD73 هو الإنزيم الرئيسي الذي ينتج الأدينوزين المثبط للمناعة في البيئة المكروية للورم. يمكنه تحويل الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) إلى أدينوزين ، وبالتالي تشكيل كبت المناعة في البيئة الدقيقة للورم. يرتبط التعبير المرتفع لـ CD73 بتوقعات أسوأ بكثير للعديد من أنواع الأورام ، بما في ذلك سرطان البنكرياس.

من خلال التخلص الفعال من الأدينوزين المشتق من CD73 ، يمكن لـ AB680 تحسين فعالية العلاجات التي من المتوقع أن تسبب استجابة مناعية مضادة للسرطان (على سبيل المثال ، نظم العلاج الكيميائي القائمة على البلاتين على أساس العلاج المضاد لـ PD-1 المشترك / غير المشترك). أظهر AB680 أمانًا جيدًا وعمر نصف طويل في دراسة لمتطوعين أصحاء. حاليًا ، يخضع AB680 لدراسة المرحلة الأولى / الأولى لعلاج سرطان البنكرياس النقيلي.

ARC-8 عبارة عن تجربة إكلينيكية متعددة المراكز من المرحلة الأولى / المركز الأول تقوم بتقييم AB680 بالاشتراك مع nab-paclitaxel و gemcitabine (NP / Gem) و zimberelimab (AB122 ، وهو جسم مضاد لـ PD-1) لسلامة البنكرياس النقيلي والنشاط السريري لعلاج الخط الأول للمرضى المصابين بسرطان الغدة القنوي (PDAC)

نتائج السلامة الأولية (DCO الآمن اعتبارًا من 11 تشرين الثاني (نوفمبر) 2020): تلقى 19 مريضًا AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab ، وكان نطاق جرعة AB680 هو 25-100 مجم ، يتم إعطاؤه مرة كل أسبوعين.

في جميع المجموعات الأربعة لتصعيد الجرعة ، لم يلاحظ أن سمية مضافة كبيرة لـ AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimab تتجاوز تركيبة NP / Gem+anti-PD-1 المتوقعة. حدثت سمية تحد من الجرعة (التهاب الكبد المناعي الذاتي من الدرجة 2) في مجموعة 50 مجم AB680 ؛ تم حل الحدث تمامًا عن طريق العلاج بالستيرويد ، واستأنف المريض علاج الدراسة ، بما في ذلك العلاج المناعي ، دون أحداث المناعة الذاتية اللاحقة. كانت التفاعلات الجانبية الأكثر شيوعًا للعلاج هي التعب (68 %) ، فقر الدم (53 %) ، تساقط الشعر (42 %) ، الإسهال (42 %) وانخفاض عدد العدلات (42 | ^) |). هذه النتائج مشابهة جدًا للنتائج المتوقعة لاستخدام NP / Gem وحده. منذ DCO الآمن ، لم يتم الإبلاغ عن أي سمية أخرى لتحديد الجرعة.

نتائج الفعالية الأولية (فعالية DCO اعتبارًا من 9 ديسمبر 2020): من بين 19 مريضًا مسجلين في جزء تصعيد جرعة المرحلة الأولى ، يمكن تقييم 17 مريضًا للتأكد من فعاليتهم ، ولا يزال 16 منهم يتلقون العلاج في وقت تقييم الفعالية.

أظهرت البيانات أن 88 ٪ (ن=15/17) من المرضى قد عانوا على الأقل من بعض الحد من الآفة. في جميع مجموعات تصعيد الجرعة ، لوحظ أن معدل ORR للعلاج المركب AB680 كان 41 ٪ (7/17) ، وحقق مريض واحد مغفرة كاملة (CR). بالنسبة للمرضى الذين عولجوا لأكثر من 16 أسبوعًا ، كان معدل السيطرة على المرض (DCR) للعلاج المركب AB680 85٪ (العدد=11/13). يبدو أن فائدة العلاج طويلة الأمد: من بين المرضى الذين يمكن تقييمهم في المجموعات الثلاث الأولى لتصعيد الجرعات ، استمر 10 من 12 (83٪) في تلقي العلاج ، بمتوسط ​​وقت علاج يبلغ 180 يومًا.

فيما يتعلق بسرطان البنكرياس ، فإن آخر دواء تمت الموافقة عليه لعلاج الخط الأول لسرطان البنكرياس النقيلي هو Abraxane (nab-paclitaxel). كما هو مذكور في ملصق Abraxane و gemcitabine المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الخط الأول لسرطان البنكرياس النقيلي: كانت نسبة ORR في دراسة مرحلة التسجيل 3 23٪ ، و DCR 48٪ (GG gt ، 16 أسبوعًا).

قال بيل غروسمان ، العضو المنتدب ، كبير المسؤولين الطبيين في Arcus:" ؛ بناءً على النتائج حتى الآن ، تم اختيار جرعة 100 ملغ من AB680 كل أسبوعين كجرعة للجزء الممتد من المرحلة 1 ب من التجربة. في ضوء حقيقة أن AB680 قد أضيف إلى العلاج الكيميائي والعلاج المضاد لـ PD-1 حتى الآن. لم تزد السمية الملحوظة ، ونقوم أيضًا بتقييم جرعة 125 مجم كل أسبوعين في مجموعة. نعتقد أن AB680 لديه القدرة على تمثيل أول تقدم ذي مغزى في علاج سرطان البنكرياس منذ الموافقة على Abraxane في عام 2013."؛