تلقت أول ناقلة حديدية في العالم سيفالوسبورين فيتروجا مراجعة ذات أولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الالتهاب الرئوي في المستشفيات (NP)!

أعلنت شركة المستحضرات الصيدلانية اليابانية Shionogi مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد قبلت الدواء الجديد المضاد للبكتيريا Fetroja (cefiderocol)&# 39 ؛ تطبيق الأدوية الجديدة التكميلية (sNDA) ومنحت مراجعة الأولوية ، وعينت مستخدمًا للعقاقير الطبية. قانون الشحن (PDUFA) التاريخ المستهدف هو 27 سبتمبر 2020. تسعى وكالة التنمية الوطنية الصومالية للحصول على الموافقة على مؤشر جديد لـ Fetroja لعلاج المرضى البالغين المصابين بالالتهاب الرئوي الجرثومي المكتسب في المستشفى (HABP) والالتهاب الرئوي الجرثومي المرتبط بالتهوية (VABP). يشار أحيانًا إلى HABP و VABP باسم الالتهاب الرئوي في المستشفيات (NP).

Fetroja هو المضاد الحيوي الأول مع وظيفة حامل الحديد للحصول على الموافقة التنظيمية ، والتي يمكن أن تتغلب على آليات المقاومة المتعددة للبكتيريا سلبية الجرام ضد المضادات الحيوية. في الولايات المتحدة ، تمت الموافقة على Fetroja في نوفمبر 2019 لعلاج المرضى البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا وأكثر مع خيارات علاج محدودة أو معدومة لعلاج التهابات المسالك البولية المعقدة الناجمة عن الكائنات الدقيقة الحساسة سلبية الجرام التالية (cUTI ، بما في ذلك التهاب الحويضة والكلية ): Escherichia coli ، Klebsiella pneumoniae ، Proteus mirabilis ، Pseudomonas aeruginosa ، Enterobacter cloacae complex. في الاتحاد الأوروبي ، تمت الموافقة على Fetcroja (cefiderocol) في أبريل من هذا العام لعلاج الالتهابات التي تسببها البكتيريا الهوائية سلبية الجرام في المرضى البالغين (18 عامًا وأكثر) مع خيارات علاج محدودة.

Cefiderocol هو أول حامل للحديد السيفالوسبورين في العالم يستخدم&# 39 ؛ يستخدم نظام امتصاص الحديد الخاص بالبكتيريا لإدخال الخلايا البكتيرية بطريقة مشابهة لـ" ؛ حصان طروادة" ؛. يحتوي Cefiderocol على نشاط واسع مضاد للجراثيم في المختبر ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض الهوائية سلبية الجرام.

تظهر البيانات من دراسة المراقبة المتعددة الجنسيات لـ cefiderocol&# 39 أن cefiderocol مختبريًا ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض الهوائية سلبية الجرام (بما في ذلك مسببات الأمراض الثلاثة ذات الأولوية الرئيسية المدرجة من قبل منظمة الصحة العالمية: Acinetobacter baumannii المقاوم للكاربابينيم ، Pseudomonas aeruginosa ، المعوية المقاومة للكاربابينيم المعوية) و Stenotrophomonas maltophilia لها مجموعة واسعة من التأثيرات المثبطة القوية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن cefiderocol قادر أيضًا على إنتاج مجموعة متنوعة من الإنزيمات المقاومة للأدوية (مثل الطيف الممتد l-lactamase [ESBL] و AmpC act lactamase [AmpC] و carbapenemase السيريني و carbapenemase المعدني). هذه البكتيريا لها نشاط قوي مضاد للجراثيم في المختبر.

ويستند sNDA على نتائج دراسة المرحلة الثالثة APEKS-NP. هذه دراسة دولية متعددة المراكز ، مزدوجة التعمية ، عشوائية ، دونية مصممة لتقييم علاج cefiderocol الذي تسببه مسببات الأمراض إيجابية الجرام بما في ذلك الالتهاب الرئوي البكتيري المكتسب في المستشفى (HABP) والالتهاب الرئوي البكتيري المرتبط بالتهوية (VABP)) ، وفعالية و سلامة الالتهاب الرئوي المرتبط بالمستشفى (NP) بما في ذلك الالتهاب الرئوي الجرثومي المرتبط بالرعاية الصحية (HCABP). في الدراسة ، تم تعيين المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1: 1 وتلقوا cefiderocol (كل 8 ساعات ، 2 غرام في الوريد في غضون 3 ساعات في كل مرة) أو جرعة عالية من Meropenem (كل 8 ساعات ، كل 3 ساعات في كل مرة) التسريب في الوريد 2 غرام ) في المستشفى لمدة 7-14 يوم. بالإضافة إلى ذلك ، تم إعطاء مجموعتين من العلاج linezolid لمدة 5 أيام إضافية لتوفير تغطية للمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين والبكتيريا سالبة الجرام. تم التحقيق في السلامة بعد 28 يومًا من انتهاء العلاج ، ما لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة مستمرة.

أوضحت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية لعدم النقص: في المجموعة المعدلة للعلاج (MITT) المعدلة ، في اليوم الرابع عشر بعد بدء دراسة علاج المخدرات ، فإن معدل الوفيات لجميع الأسباب في علاج cefiderocol المجموعة ومجموعة علاج Meropenem عالية الجرعة (ACM) لها نقص في النقص (ACM: 12.4٪ [18/145] مقابل 11.6٪ [17/146] ؛ الفرق: 0.8 ، 95٪ مجال ثقة: 6.6 ، 8.2). بالإضافة إلى ذلك ، حقق cefiderocol أيضًا نقاط نهاية ثانوية رئيسية متعددة مقارنة بجرعة Meropenem عالية الجرعة ، بما في ذلك النتائج السريرية (64.8 ٪ مقابل 66.7 ٪) في وقت زيارة العلاج (اختبار العلاج ، TOC ، الذي تم تعريفه على أنه 7 أيام بعد الانتهاء من علاج او معاملة). ؛ الفرق: -2.0 ، 95٪ مجال ثقة: -12.5 ، 8.5) ومعدل الاستئصال الميكروبي (47.6٪ مقابل 48٪ ؛ الفرق: -1.4 ، 95٪ مجال ثقة: -13.5 ، 10.7) ، 28 يومًا من الوفيات لجميع الأسباب (21.0٪ مقابل 20.5٪ ؛ الفرق: 0.5 ، 95٪ مجال ثقة: -8.7 ، 9.8).

بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت نتائج الدراسة أيضًا أن معدل الشفاء السريري لمسببات الأمراض المستهدفة الرئيسية في مجموعة النية إلى العلاج المعدلة (MITT) كان متشابهًا بين مجموعة علاج cefiderocol ومجموعة العلاج بالجرعات العالية من Meropenem: Klebsiella pneumoniae (64.6٪ [31/48] مقابل 65.9٪ [29/44] ؛ الفرق: -1.3 ، 95٪ مجال ثقة: -20.8 ، 18.1) ، Escherichia coli (63.2٪ [12/19] مقابل 59.1٪ [13/22] ؛ الفرق: 4.1 ، 95٪ CI: -25.8 ، 33.9) ، Pseudomonas aeruginosa (66.7٪ [16/24] مقابل 70.8٪ [17/24] ؛ الفرق: 4.2 ، 95٪ CI: -30.4 ، 22.0) ، بومان متحرك العصوية (52.2٪ [12/23] مقابل 58.3٪ [14/24] ؛ الفرق: -6.2 ، 95٪ مجال الثقة: -34.5 ، 22.2).

في الدراسة ، لم يلاحظ أي إشارات سلامة أخرى. كانت نسبة حدوث الأحداث الضائرة (TEAE) متشابهة بين مجموعة علاج cefiderocol ومجموعة العلاج بالجرعات العالية من meropenem: TEAE (87.8٪ مقابل 86 .0٪) ، والأحداث السلبية الخطيرة أثناء العلاج (SAE: 36.5٪ مقابل 30.0٪) ، SAE المرتبط بالمخدرات (2.0٪ مقابل 3.3٪) ، التوقف بسبب TEAE (8.1٪ مقابل 9.3٪) ، TEAE المؤدي إلى الوفاة (26.4٪ مقابل 23.3٪).

الصيغة التركيبية الجزيئية cefiderocol (المصدر: eBiochemicals)

العنصر الصيدلاني النشط لـ Fetroja هو cefiderocol ، وهو نوع جديد من حامل الحديد سيفالوسبورين ، والذي لديه آلية فريدة لاختراق غشاء الخلية للبكتيريا سالبة الجرام (بما في ذلك البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة) ولديه القدرة على التغلب على carbapenems. القدرة الفريدة لثلاث آليات رئيسية لمقاومة الأدوية (قنوات بورين المتغيرة ، وتعطيل β-lactamase ، والإنتاج المفرط لمضخات التدفق). يرتبط Cefiderocol بالحديد الحديدي ويتم نقله بنشاط إلى الخلايا البكتيرية من خلال الغشاء الخارجي لغشاء الخلية من خلال بروتين نقل الحديد البكتيري. تسمح استراتيجية حصان طروادة هذه ل cefiderocol بالوصول إلى تركيزات أعلى في النبتة الخلوية البكتيرية ، وترتبط ببروتينات ربط البنسلين في الفضاء المحيط بالتشنجات وتمنع تخليق جدار الخلية البكتيرية.

أظهرت الدراسات المختبرية أن cefiderocol له نشاط قوي ضد جميع البكتيريا سالبة الجرام مع الأولوية القصوى التي حددتها منظمة الصحة العالمية ، بما في ذلك Acinetobacter baumannii المقاوم للجرام ومقاومة الكربابينيم ، aeruginosa Pseudomonas ، carbapenem الحران- مقاومة البكتريا المعوية. تم تطوير cefiderocol للاستخدام في الأمراض التي يكون فيها معدل الوفيات مرتفعًا وهناك احتياجات طبية خطيرة لم يتم تلبيتها.

مقاومة المضادات الحيوية (AMR) عبء صحي يجب معالجته على وجه السرعة. في الولايات المتحدة وأوروبا وحدها ، يموت 56000 شخص كل عام بسبب العدوى المقاومة للمضادات الحيوية. إذا لم يتم اتخاذ أي تدابير ، فإن 10 ملايين شخص سيموتون كل عام بسبب العدوى المقاومة للمضادات الحيوية ، وبحلول عام 2050 ، سيكون العبء الاقتصادي العالمي 100 تريليون دولار.

استنادًا إلى الطريقة الفريدة لاختراق جدار الخلية للبكتيريا سالبة الجرام والقدرة على التغلب على آليات المقاومة المتعددة للبكتيريا للمضادات الحيوية ، سيساعد Fetroja في سد حاجة طبية غير مهمة بعد إطلاقه.