علاج Alnylam's الثالث RNAi Lumasiran على وشك أن يتم اعتماده من قبل الاتحاد الأوروبي: علاج فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals هي شركة عالمية رائدة في تطوير علاج RNAi. تمت الموافقة على عقارها Onpattro (باتيسيران ، تحضير في الوريد) في أغسطس 2018 ، ليصبح أول عقار RNAi تمت الموافقة عليه للتسويق منذ اكتشاف ظاهرة RNAi قبل 20 عامًا. في نوفمبر 2019 ، تمت الموافقة على عقارها Givlaari (givosiran ، المستحضر تحت الجلد) ، ليصبح ثاني عقار RNAi معتمد في العالم ، وأيضًا الموافقة العالمية الأولى على علاج RNA المقترن بـ GalNAc ، مما يمثل علامة بارزة في تطوير الأدوية الجينية الدقيقة .

أعلن النيلام مؤخرًا أن لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) قد أصدرت مراجعة إيجابية تشير إلى الموافقة على عقار RNAi lumasiran لعلاج فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1 (PH1). من المتوقع أن تتخذ المفوضية الأوروبية (EC) قرار المراجعة النهائي في الربع الأخير من عام 2020. وفي حالة الموافقة عليها ، سيتم بيع lumasiran في أوروبا تحت الاسم التجاري Oxlumo.

حاليًا ، يخضع لوماسيران أيضًا لمراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، والتاريخ المستهدف لقانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) هو 3 ديسمبر 2020. في الولايات المتحدة ، تم منح لوماسيران حالة مرض نادر للأطفال ، حالة دواء يتيم (ODD) ، وحالة الدواء المتقدمة (BTD) من قبل FDA لعلاج PH1. في الاتحاد الأوروبي ، تم منح lumasiran تصنيف الأدوية اليتيمة (ODD) وأولوية تسمية الأدوية (PRIME).

يعد حمض الفيروكساليك الأولي من النوع 1 (PH1) مرضًا تدريجيًا ومدمِّرًا ، وزرع الكبد هو العلاج الوحيد حاليًا لحل السبب الجذري للمرض. هذا المرض نادر جدًا ويهدد الحياة ويصيب الكلى والأعضاء الحيوية الأخرى. يصيب المرض الرضع والأطفال والبالغين. يواجه المرضى أحداث حصوات متكررة ومؤلمة ، بالإضافة إلى التدهور التدريجي وغير المتوقع في وظائف الكلى. ، الأمر الذي يؤدي في النهاية إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة ، مما يتطلب غسيل الكلى المكثف كجسر لزراعة الكبد / الكلى المزدوجة.

Lumasiran هو أول علاج محتمل يظهر انخفاضًا كبيرًا في إفراز أكسالات البول. تظهر نتائج دراسة المرحلة الثالثة من ILLUMINATE-A (NCT03681184) أن lumasiran يقلل بشكل كبير من إنتاج الأوكسالات في الكبد ، مما قد يحل المشكلة الفيزيولوجية المرضية الكامنة في PH1. إذا تمت الموافقة على تسويق lumasiran ، فسيكون له تأثير سريري مفيد على مرضى PH1.

يعتمد رأي CHMP الإيجابي على نتائج ILLUMINATE-A. هذه تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، شملت 30 مريضًا من فئة PH1 تتراوح أعمارهم بين 6 سنوات في 16 مركزًا سريريًا في ثمانية بلدان حول العالم. هذه هي أكبر دراسة تداخلية أجريت في مجموعة PH1. في الدراسة ، تم تعيين المرضى بشكل عشوائي بنسبة 2: 1 لتلقي العلاج lumasiran أو وهمي. تم إعطاء Lumasiran بجرعة 3 مجم / كجم ، مرة واحدة في الشهر لمدة 3 أشهر ، ثم جرعة صيانة ربع سنوية. كانت نقطة النهاية الأولية هي النسبة المئوية للتغير في إفراز حمض الأكساليك البولي من خط الأساس في مجموعة علاج لوماسيران خلال فترة 3 إلى 6 أشهر مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.

أظهرت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية (p<؛ 0.0001). بالإضافة إلى ذلك ، حققت الدراسة أيضًا نتائج ذات دلالة إحصائية في نقاط النهاية الثانوية لجميع الاختبارات الطبقية الستة (p< ؛ أو=0.001) ، بما في ذلك أن المرضى في مجموعة علاج lumasiran وصلوا إلى مستويات قريبة من مستويات حمض اليوريك الطبيعية مقارنة مع المجموعة الثانية. نسبة المرضى الذين أصبحوا طبيعيين أو وصلوا إلى التطبيع. أثناء الدراسة ، لم تحدث أي أحداث سلبية خطيرة ، وأظهر lumasiran تشجيعًا للسلامة والتحمل ، وكان الوضع العام متوافقًا مع ما لوحظ في المرحلة الأولى / الثانية ودراسات التوسع المفتوحة. من المقرر الإعلان عن النتائج الكاملة للدراسة في مؤتمر OxalEurope الدولي المقرر عقده حاليًا في أمستردام في 16 يونيو 2020.

PH1 هو مرض نادر للغاية. وهو ناتج عن إنتاج حمض الأكساليك المفرط ويسبب الفشل الكلوي. لديها مراضة ووفيات كبيرة. لا يوجد حاليا علاج معتمد. يتطور PH1 عادة في مرحلة الطفولة ويتطلب تدخلًا فوريًا وفعالًا. المرضى الذين يعانون من مراحل متقدمة ليس لديهم خيار سوى غسيل الكلى.

Lumasiran هو عقار RNAi تحت الجلد يستهدف حمض الهيدروكسي أوكسيديز 1 (HAO1) ​​، تم تطويره لعلاج فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1 (PH1). HAO1 يشفر أوكسيديز جليكولات (GO). لذلك ، من خلال إسكات HAO1 واستنفاد إنزيمات GO ، يمكن أن يمنع lumasiran وتطبيع إنتاج حمض الأكساليك (المستقلب الذي يشارك بشكل مباشر في الفيزيولوجيا المرضية لـ PH1) في الكبد ، وبالتالي يحتمل أن يمنع تطور مرض PH1.

تتبنى Lumasiran أحدث تقنيات اقتران ESC-GalNAc الكيميائية المحسنة والمستقرة من Alnylam&، والتي تمكن الإدارة تحت الجلد من الحصول على فعالية ومتانة أقوى ، ولها مؤشر علاجي واسع. حاليًا ، يجري Alnylam دراستين عالميتين أخريين من المرحلة الثالثة: (1) ILLUMINATE-B ، الذي يقيم lumasiran لعلاج مرضى PH1 الذين تقل أعمارهم عن 6 سنوات. تم الإعلان عن النتائج الرئيسية للدراسة في سبتمبر من هذا العام. (2) يقوم ILLUMINATE-C بتقييم علاج Lumasiran لمرضى PH1 من جميع الأعمار المصابين بأمراض الكلى المتقدمة ، ومن المتوقع الحصول على النتائج في عام 2021.