Koselugo (selumetinib) المانع AstraZeneca Kinase له تأثير كبير ويستمر في تقليص حجم الورم

في الآونة الأخيرة ، استهدف الملصق المفتوح الثاني لـ AstraZeneca عقار Koselugo (selumetinib) المضاد للسرطان لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرة (PN) المصاحبة لأعراض الأطفال المصابين بنوع الورم الليفي العصبي 1 (NF 1) نتائج تم نشر تجربة SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) عبر الإنترنت في مجلة New England Journal of Medicine (NEJM). عنوان المقالة هو: Selumetinib في الأطفال الذين يعانون من الأورام الليفية العصبية الضفيرة غير قابلة للتشغيل.

NF 1 هو مرض وراثي يصيب الجهاز العصبي ويؤدي إلى نمو الأورام على الأعصاب. يمكن أن تنمو هذه الأورام (الورم العصبي الليفي الشبكي) في أي مكان في الجسم ، بما في ذلك الوجه والأطراف وحول العمود الفقري والمناطق في الجسم التي قد تؤثر على الأعضاء. تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا المرتبطة بالورم الليفي العصبي التشوه والخلل الوظيفي الحركي والألم. تُظهر البيانات من تجربة SPRINT Stratum 1 أن علاج Koselugo له فوائد سريرية كبيرة للمرضى ، والتي يمكن أن تستمر في تقليل حجم الورم ، وتخفيف الألم ، وتحسين الوظيفة اليومية وجودة الحياة المتعلقة بالصحة بشكل عام.

Koselugo هو مثبط كيناز فموي جديد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في منتصف أبريل من هذا العام. يتم استخدامه لمرضى الأطفال الذين يعانون من الورم العصبي الليفي العصبي {{1}} (NF 1) الذين تتراوح أعمارهم 2 عامًا أو أكثر لعلاج NF 1 المرتبط بالأعراض العصبية الليفية العصبية وغير القابلة للتشغيل (PN). جدير بالذكر أن Koselugo هو أول دواء معتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج NF 1. في السابق ، حصل Koselugo على مؤهل الأدوية اليتيم (ODD) والتأهيل المذهل للأدوية (BTD) لعلاج NF 1. Koselugo هو مثبط للكيناز ، مما يعني أنه يعمل من خلال الإنزيمات الرئيسية ، وبالتالي يمنع نمو الخلايا السرطانية.

ورم ليفي عصبي للضفيرة (PN) (مصدر الصورة: cancerworld.info)

NF 1 هو مرض نادر موهن ومتدرج وغالبًا ما يسبب التشوه. يبدأ هذا المرض عادة في وقت مبكر من الحياة ويحدث بسبب طفرات أو عيوب في جينات معينة. عادةً ما يتم تشخيص NF 1 مبكرًا في مرحلة الطفولة. يصاب NF 1 في حوالي واحد من بين 3 ، 000 طفل ، ويتميز بتغيرات في لون الجلد (التصبغ) وتلف الأعصاب والعظام ، وخطر الإصابة بأورام حميدة وخبيثة طوال الحياة. {{ 3}} 0٪ إلى 50٪ من المرضى الذين يعانون من NF 1 لديهم واحد أو أكثر من الأورام الليفية العصبية الضفيرة (PN). العلاج الرئيسي لل PN هو الاستئصال الجراحي. لسوء الحظ ، بسبب موقع أو حجم هذه الأورام ، فإن العديد من المرضى غير مناسبين للجراحة. بالإضافة إلى ذلك ، عادة ما يتكرر NP بعد الاستئصال الجراحي الأمثل وبالتالي يمثل منطقة مهمة حيث لا يتم تلبية الاحتياجات الطبية.

تمت رعاية تجربة SPRINT Stratum 1 من قبل برنامج تقييم علاج السرطان (CTEP) التابع للمعهد الوطني للسرطان. التحقت التجربة 50 بمرضى الأطفال (متوسط ​​العمر 10. 2 سنة ، النطاق: {{4}} .5-17. 4). هؤلاء الأطفال لديهم NF 1 و PN غير صالح للتشغيل (يعرف بأنه PN لا يمكن إزالته تمامًا ولكنه لا يشكل خطرًا خطيرًا على المريض). الأعراض الأكثر شيوعًا المرتبطة بالورم الليفي العصبي هي التشوه (حالات 4 4) ، والاختلال الحركي (33 حالات) ، والألم (حالات 26 ). في التجربة ، أخذ المرضى Koselugo 25 mg / m 2 (جرعة موصى بها) مرتين يوميًا حتى تدهور الحالة أو حدوث ردود فعل سلبية غير مقبولة. خلال الفترة التجريبية ، تم تقييم التغيرات في حجم الورم وأعراض الأمراض المرتبطة بالورم بشكل روتيني للمريض 0010010 # 39 ، وتم تحديد معدل الاستجابة العام (ORR) ، والذي تم تعريفه على النحو التالي: { {4}} - 6 أشهر بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي أكد مغفرة كاملة أو جزئية (تقليل حجم الورم PN ≥ 20٪).

تظهر البيانات المنشورة على NEJM أنه اعتبارًا من مارس 29 ، 2019 ، 35 من 50 من المرضى أكدوا مغفرة ، أي معدل مغفرة إجمالي (ORR) من Koselugo مرتين كان العلاج الأحادي الفموي اليومي 70٪ (n= 35 / 50) ، وكان لدى جميع المرضى مغفرة جزئية (PR). من بين 35 من المرضى الذين حصلوا على مغفرة مؤكدة ، أظهر 28 (80٪) مغفرة مستمرة (مدة المغفرة ≥ 1 سنة). بالاضافة،

قيمت التجربة أيضًا تأثير Koselugo على النتائج السريرية الأخرى ، بما في ذلك التغييرات في العيوب والأعراض والضعف الوظيفي المرتبط بـ PN. على الرغم من حجم العينة الصغير للمرضى الذين يقيمون كل مراضة مرتبطة بالحقن PN (مثل العيوب والألم والقوة ومشاكل الحركة وضغط مجرى الهواء وضعف البصر وخلل في المثانة أو الأمعاء) ونقص PN والأعراض والوظيفة أثناء العلاج كما أظهر الضرر التحسن.

على وجه التحديد: بعد 1 عام من العلاج ، انخفضت درجة شدة ألم الورم التي أبلغ عنها المريض بمتوسط ​​ 2 نقطة ، مما يعتبر تحسنًا كبيرًا سريريًا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الوظائف اليومية (38٪ و 50٪ ، على التوالي) وجودة الحياة المتعلقة بالصحة بشكل عام (48٪ و 58٪ على التوالي) والقوة (56٪) ونطاق الحركة (38٪) في تقارير الأطفال وتقارير الآباء في النتيجة ، لوحظ تحسن في الأهمية السريرية.

في متابعة لمدة 3 سنوات ، كان معدل البقاء على قيد الحياة بدون تقدم في مجموعة علاج Koselugo 84٪ ، مقارنة بـ 15٪ في مجموعة التحكم في التاريخ الطبيعي. أثناء التجربة ، أوقف 5 مريضًا العلاج بسبب الآثار السامة المحتملة المتعلقة بـ Koselugo ، و 6 من المرضى تدهوروا. التفاعلات السمية الأكثر شيوعًا هي الغثيان والقيء والإسهال والزيادة بدون أعراض في مستويات الكرياتين فوسفوكيناز والطفح الجلدي الشبيه بحب الشباب والبارانشيا.

المكون الصيدلاني النشط Koselugo 0010010 # 39؛ هو selumetinib ، وهو مثبط MEK فموي فعال وانتقائي 1 / 2 kinase. يقوم الجين NF 1 بترميز neurofibromin (neurofibromin) ، الذي ينظم بشكل سلبي مسار RAS / MAPK ويساعد على التحكم في نمو الخلايا والتمايز والبقاء. قد تتسبب الطفرات في الجين NF 1 في جعل مسار إشارات RAS / RAF / MEK / ERK غير منظم ، مما قد يتسبب في نمو الخلايا وتقسيمها وتكرارها بطريقة غير خاضعة للرقابة ، وقد يتسبب في نمو الورم. من المحتمل أن يمنع Selumetinib نمو الورم عن طريق تثبيط إنزيم MEK في هذا المسار. حاليا ، يتم تقييم selumetinib في الدراسات السريرية كعلاج وحيد وبالاشتراك مع العلاجات الأخرى لعلاج أنواع أورام متعددة.

تم اكتشاف selumetinib بواسطة Array BioPharma ، وتم ترخيص AstraZeneca في 2003 للحصول على الحقوق العالمية الحصرية للمجمع. في تموز (يوليو) 2018 ، توصلت AstraZeneca و Merck إلى تعاون استراتيجي في علم الأورام من أجل تطوير وتسويق سلوميتينيب ومثبط PARP Lynparza عالميًا. يُجري كلا الطرفين حاليًا دراسة سريرية للمرحلة الأولى / الثانية ، SPRINT ، لاستكشاف الفوائد المحتملة لـ selumetinib في مرضى الأطفال الذين يعانون من الأورام الليفية العصبية الضفيرة المرتبطة بـ NF1 (PN).

نوع الورم العصبي الليفي 1 (NF 1) هو مرض وراثي غير قابل للشفاء مع حدوث حوالي 3 ، 000 إلى 4 ، 000 في الرضع. يحدث المرض بسبب طفرة عفوية أو طفرة جينية في جين NF 1 ويترافق مع العديد من الأعراض ، بما في ذلك كتل ناعمة (ورم ليفي عصبي تحت الجلد) على سطح الجلد وفي الجلد وتصبغ الجلد (لويحات حليب القهوة) ، في أورام غمد الأعصاب الحميدة (الأورام الليفية العصبية الضفيرة [PN]) يمكن أن تحدث أيضًا في 20٪ -50٪ من المرضى. يمكن أن تسبب هذه الأورام الليفية العصبية الضفيرة (PN) ألمًا ، واختلالًا في الوظائف الحركية ، وتشوهًا.

قد يعاني الأشخاص المصابون بـ NF 1 من العديد من المضاعفات الأخرى ، مثل صعوبات التعلم ، واللف والانحناء في العمود الفقري وارتفاع ضغط الدم والصرع. يزيد NF 1 أيضًا من خطر إصابة الشخص 0010010 # 39 بسرطان آخر ، بما في ذلك أورام المخ والأعصاب الطرفية وأورام اللوكيميا. تبدأ أعراض المرض مبكرًا في مرحلة الطفولة وتتفاوت شدتها بشكل كبير ، مما قد يقلل من متوسط ​​العمر المتوقع لمدة تصل إلى 15 سنة.

مصدر:Selumetinib في الأطفال الذين يعانون من الأورام الليفية العصبية الضفيرة غير قابلة للتشغيل