وقد أظهرت ايلي ليلي LOXO-305 فعالية قوية في علاج CLL / SLL المرضى مع مثبطات BTK التكافؤ!

لوكسو الأورام ، وهي شركة الأورام تحت ايلي ليلي ، أعلنت مؤخرا عن المخدرات المضادة للسرطان المستهدفة LOXO - 305 لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) وسرطان الغدد الليمفاوية الصغيرة في الاجتماع السنوي 62 للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (الرماد). SLL) أحدث البيانات من المرحلة العالمية 1/2 BRUIN التجارب السريرية. LOXO-305 هو بحث، انتقائي للغاية، والسعر غير العام، وبروتون كيناز التيروزين (BTK) المانع.

تظهر البيانات أنه في مرضى CLL / SLL الذين تلقوا سابقا العلاج مثبط BTK، ومعدل الاستجابة الإجمالي (ORR) هو 62٪، وفي المرضى الذين يعانون من متابعة 10 أشهر أو أكثر، وORR يزيد إلى 84٪، بغض النظر عن BTK السابقة وORR يتسق مع سبب انسحاب المانع أو حالة الطفرة BTK. ولوحظت ORRs مماثلة في المرضى الذين سبق أن تلقى جميع أنواع العلاجات المتاحة (العلاج الكيميائي, المضادة لـ CD20 الأجسام المضادة, مثبطات BTK, مثبطات BCL2, مثبطات PI3Kδ). ومن بين المرضى الذين تم تحويل حالتهم، لا يزال 94٪ في حالة مغفرة ولا يزالون يتلقون العلاج.

وقال أنتوني ماتو، العضو المنتدب، مدير برنامج CLL في مركز سلون كيترينج التذكاري للسرطان: "تكشف البيانات المنشورة على ASH أن LOXO-305 يتم علاجها مسبقًا بشكل كبير (المعالجة مسبقًا بشكل كبير) ) لديها أمان وفعالية مشجعة ومتسقة في المرضى الذين يعانون من CLL و SLL ، بغض النظر عن العلاجات السابقة ، أو سبب انقطاع هذه العلاجات ، أو ما إذا كانت هناك طفرات مقاومة. للمرضى الذين تلقوا سابقا العلاج مثبط BTK تساهمية ونحن بحاجة متزايدة علاجات جديدة, قد LOXO-305 تسمح لنا بالاستمرار في علاج المرضى في نفس الدرجة البيولوجية من الأدوية قبل محاولة علاجات أكثر تعقيدا.

وقال ديفيد هيمان، كبير المسؤولين الطبيين في لوكسو للأورام: "لا تزال بيانات LOXO-305 تتجاوز توقعاتنا، ونحن متحمسون للغاية لما تعنيه هذه البيانات للمرضى الذين يعانون من CLL وSLL. هذه البيانات الجديدة تؤكد كذلك أطروحتنا أن هذا الدواء عكس وضع ملزم, الانتقائية العالية والصيدلة قوية توفر خيار العلاج المتمايز لسرطان الدم B-الخلية وسرطان الغدد الليمفاوية. ونحن نتطلع إلى إطلاق المرحلة الثالثة من المشروع في عام 2021".

وتشمل البيانات الرئيسية التي تم الإعلان عنها في الاجتماع السنوي لـ ASH: اعتبارًا من 27 سبتمبر 2020، تم تسجيل ما مجموعه 323 مريضًا في الدراسة، بما في ذلك 170 مريضًا من CLL/SLL، و61 مريضًا من مرضى سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا النازلة (MCL)، و26 كرات فهرنهايت عملاقة لمرضى البلومينيميا (WM) و66 مريضًا يعانون من الأورام اللمفاوية الأخرى بالخلايا B.CL. وقد تلقى المرضى CLL / SLL سابقا وسيط من 3 خيارات العلاج، 86٪ تلقى BTK علاج مثبطات، 90٪ تلقى المضادة لC20 العلاج، 82٪ تلقى العلاج الكيميائي، 34٪ تلقى venetoclax (BCL-2 تثبيط المخدرات) العلاج، 21٪ تلقى مثبط PI3K، 6٪ تلقى العلاج الوطني CAR-T، و 2٪ تلقى زرع جميع الغدد التناسلية.

أظهر التحليل الدوائي لمرحلة تصعيد الجرعة أن التعرض إلى نسبة الجرعة أظهر اتساقًا على نطاق الجرعة بأكمله من 25 ملغ إلى 300 ملغ يوميًا، مع انخفاض التباين بين المريض والمريض. خلال الفاصل الزمني الجرعات كامل, جرعة من 100 ملغ وما فوق مرة واحدة في اليوم تجاوزت تغطية BTK IC90 الهدف. ولوحظت استجابة العلاج من مستوى الجرعة الأولى.

وتستند بيانات فعالية لـ ASH على تقييم مغفرة الدراسة. ومن بين 139 من مرضى CLL/SLL الذين عولجوا في جميع مستويات الجرعة، كان 88 في مغفرة، بما في ذلك 69 مغفرة جزئية (PR)، و19 مغفرة جزئية مع الخلايا اللمفاوية (PR-L)، و45 مرض مستقر (SD)، وحالة واحدة من الأمراض التقدمية (PD) و 5 حالات تم إيقافها قبل التقييم الأول للنجاعة واعتبرت غير قيمة (NE). وأظهرت النتائج أن معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) كان 63٪ (95٪ CI: 55-71).

ORR هو ثابت في مجموعات فرعية مختلفة من CLL / SLL المرضى, بما في ذلك: (1) بين 121 BTK قبل معالجة المرضى مع فعالية لا تقدر بثمن, كان ORR 62% (95% CI: 53-71), متابعة لمدة 10 أشهر للمرضى أطول من ذلك, ارتفع ORR إلى 84% (21/25). ومع مرور الوقت، فإن تعميق هذه الاستجابة يتسق مع مثبطات BTK الأخرى، مما يشير إلى أن الفعالية الإجمالية لـ LOXO-305 ستستمر في الزيادة مع المزيد من المتابعة. (2) كان ORR للمرضى الذين أوقفوا سابقا مثبطات BTK التكافؤ بسبب تطور المرض (67٪[53/79]) مماثلة للمرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب السمية أو لأسباب أخرى (52٪ [22/42]). (3) وORR من المرضى الذين يعانون من BTK C481 طفرة (71٪ [17/24]) يشبه المرضى الذين لا BTK C481 طفرة (66٪ [43/65]). (4) وكان ORR 69٪ (27/39) في المرضى الذين تلقوا سابقا العلاج الكيميائي، مثبطات BTK التكافؤ، ومثبطات BCL-2. (5) وكان ORR 58٪ (7/12) في المرضى الذين سبق أن تلقوا جميع أنواع 5 CLL / SLL العلاجات المتاحة (بما في ذلك العلاج الكيميائي، مثبطات BTK التكافؤ، مثبطات BCL-2، مثبطات PI3K) . (6) من بين 28 مريضا مع حذف 17p، TP53 طفرة أو كليهما، وكان ORR 79٪ (22/28).

اعتبارا من تاريخ انقطاع البيانات، 88٪ من المرضى CLL / SLL لا تزال تتلقى العلاج LOXO-305. يمكن تقييم الفعالية. متوسط وقت المتابعة لمرضى CLL / SLL هو 6 أشهر. من بين 88 مريضا مع CLL / SLL في مغفرة، باستثناء 5 مرضى (4 حالات تقدما، 1 حالة العلاقات العامة واختار لوقف زرع الأعضاء)، والباقي لا تزال تتلقى العلاج. استمر مرضى مغفرة مع أطول وقت متابعة العلاج في 17.8 أشهر.

وقدم التقرير في الاجتماع بيانات السلامة لجميع السكان المسجلين في الدراسة BRUIN. من بين 323 مريضا المسجلين في هذه الدراسة، كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعا التعب (20٪)، والإسهال (17٪)، وتكدم (13٪). بالإضافة إلى ذلك ، حدث نوعان من الأحداث الضائرة المرتبطة عادة بمثبطات BTK ، وهي عدم انتظام ضربات القلب الأذيني والنزيف ، في مريضين ومريض 1 على التوالي ، واعتقد الباحثون أنهما لا علاقة لهما بـ LOXO-305. ولوحظ انقطاع الجرعة، والحد من الأحداث الضائرة المرتبطة بالعقاقير ووقفها الدائم في 8 في المائة، و 2.2 في المائة، و 1.5 في المائة من المرضى. لا توجد تقارير عن السمية الحد من الجرعات ولم يتم الوصول إلى الجرعة القصوى المتسامحة (MTD).

تم اكتشاف LOXO-305 من قبل Loxo Oncology ، وهي شركة أمريكية لتطوير الأدوية الدقيقة للأورام ، واستحوذ عليها إيلي ليلي مقابل 8 مليارات دولار في أوائل يناير من هذا العام. LOXO-305 هو بحث انتقائي للغاية ، غير التكافؤ بروتون كيناز التيروزين (BTK) المانع. BTK يلعب دورا رئيسيا في الخلية B مستضد إشارة المسار، وضروري لتطوير وتنشيط والبقاء من خلايا الدم البيضاء الطبيعية (خلايا B) وخلايا B الخبيثة. BTK هو هدف جزيئي فعال ، موجود في العديد من اللوكيميا وليمفوما الخلايا ب ، بما في ذلك سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ، والدنستروم الكلي الغلوبولين الدم ، وسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا (MCL) والأورام اللمفاوية في المنطقة الهامشية (MZL) .

مثبطات BTK المتاحة حاليا تمنع BTK بشكل لا رجعة فيه، والفعالية على المدى الطويل لهذه العلاجات محدودة من المقاومة المكتسبة، والأكثر شيوعا من خلال طفرة BTK C481 والتعصب بسبب تثبيط غير المستهدفة من الأهداف الخلوية الأخرى تعاني. تم تصميم LOXO-305 لربط عكسي BTK، والحفاظ على النشاط في وجود طفرات المقاومة المكتسبة C481، مع تجنب kinases الأخرى غير المستهدفة المشاركة في تطوير مثبطات BTK التكافؤ وغير التكافؤ.

بالإضافة إلى المرحلة 3 MCL التجربة المعلنة سابقا، Loxo الأورام تستعد لبدء 2 التجارب السريرية العالمية معشاة المرحلة 3 (BRUIN CLL-321، BRUIN CLL-322) لمرضى CLL / SLL قبل المعالجة مع BTK، واستكشاف LOXO-305 كدواء واحد والعلاج الجمعي مع أدوية أخرى. بالإضافة إلى ذلك ، تخطط Loxo Oncology أيضًا لإطلاق دراسة عالمية عشوائية للتفوق من الرأس إلى الرأس في وقت لاحق من عام 2021 ، مقارنة LOXO-305 مع أول مثبط BTK معتمد في العالم Imbruvica (ibrutinib) كعلاج الخط الأول لـ CLL/SLL .