نوفارست ختم المانع Asciminib المرحلة الثالثة فعالية يدق فايزر Bosulif (bosutinib)!

أعلنت نوفارتس مؤخرًا عن النتائج التفصيلية لدراسة المرحلة الثالثة ASCEMBL لدواء السرطان المستنسن المستهدف (ABL001) في الاجتماع السنوي الثاني والستين للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH). أجريت الدراسة في فيلادلفيا كروموسوم إيجابية سرطان الدم النقوي المزمن (Ph+CML-CP) المرضى الذين هم مقاومة أو غير متسامحة مع اثنين على الأقل من مثبطات كيناز التيروزين (TKI). وأظهرت البيانات أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية: في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج، مقارنة بمجموعة العلاج البوسوليف (bosutinib)، تضاعف تقريباً معدل الاستجابة الجزيئية الرئيسية (MMR) في مجموعة علاج الاسيمينيب (25.5% مقابل 13.29%؛ وكلاهما الذراعان =0.029). واستنادا إلى بيانات البحث، تخطط نوفارتس لتقديم طلب جديد للأدوية لـ asciminib في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي في النصف الأول من عام 2021.

على الرغم من إحراز تقدم كبير في علاج CML، العديد من المرضى الذين يتلقون اثنين أو أكثر من العلاج TKI تجربة التعصب. على سبيل المثال، في تحليل بحثي للمرضى الذين فشلوا في علاجين TKI، تبين أن ما يصل إلى 55٪ من المرضى كانوا غير متسامحين مع العلاج. وبالإضافة إلى ذلك، فإن معدل مقاومة الأدوية لا يزال مرتفعا في المرضى الذين عولجوا في مرحلة لاحقة; في الخط الثاني من العلاج ، لا يمكن أن لا يقل عن 60 ٪ من المرضى تحقيق MMR ، وما يصل الى 56 ٪ من المرضى لا تحقق استجابة كاملة للغوغات الخلوية (CCyR) في غضون 2 سنوات من المتابعة. وبما أنه لم يتبق سوى عدد قليل من خيارات العلاج، ولا يوجد حالياً معيار علاجي من الخط الثالث يتم إنشاؤه وفقاً للمبادئ التوجيهية للعلاج، فإن المرضى الذين يقاومون أو لا يتسامحون مع اثنين أو أكثر من TKIs معرضون لخطر التقدم.

Asciminib هو مثبط الطوابع ، والتي سبق أن منحت حالة المسار السريع (FTD) من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية. الدواء هو الدواء الذي يستهدف على وجه التحديد جيب الميريستويل (STAMP) من بروتين BCR-ABL1 ، والذي يقفل BCR-ABL1 في شكل غير نشط. يتم الجمع بين الأدوية التنافسية الموجودة حاليًا في السوق مع موقع ربط ATP للبروتين BCR-ABL1. Asciminib يتصرف من خلال العمل على جزء آخر من كيناز ، وجيب myristoyl ABL.

كمثبط الطوابع، يمكن أن تغلب asciminib الطفرات في موقع ربط ATP BCR-ABL1، والتي قد تساعد في حل مقاومة TKI في العلاج في وقت لاحق من CML، وربما حل النشاط خارج الهدف، وبالتالي تحسين تشخيص المرضى. حاليا، نوفارتس تجري عددا من التجارب السريرية لتقييم asciminib لمرضى CML الذين تلقوا علاجات متعددة، فضلا عن TKIs أخرى لعلاج المرضى الذين تم تشخيصها حديثا CML.

وقال الدكتور مايكل ج. ماورو، مدير برنامج الأورام النخاعية في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان والأستاذ في كلية وايل كورنيل للطب: "هذه البيانات المقارنة الهامة مثيرة للإعجاب، وأنها تعزز قدرة أسيمينيب على التغلب على الأمراض المزمنة. قد يلعب CML دورًا رئيسيًا في تحديات العلاج التي تواجهها في العلاج المتأخر من CML. على الرغم من أن ظهور وتوسع العلاج TKI قد جلبت تقدما هائلا لمرضى CML في العقود القليلة الماضية، العديد من مرضانا مع العلاج المتقدم لا تزال تواجه الاستجابات نقص، تطور المرض، والآثار الجانبية التي لا تطاق.

وقال جون تساي، رئيس تطوير الأدوية العالمية وكبير المسؤولين الطبيين في شركة نوفارتس للأدوية: "لسنوات عديدة، كانت نوفارتس في طليعة أبحاث CML وغيرت بشكل كبير من تشخيص المرضى. ونحن فخورون جداً بأن نكون قادرين على الاستجابة للذين لا يستجيبون بشكل كافٍ للمعارف التقليدية المتاحة حالياً. أو المرضى غير المتسامحين قد وضعت دواء يحتمل أن تحول: نوع جديد من مثبطات الدمغة. هناك احتياجات طبية كبيرة لم تلب في مزاج ما بعد CML. استنادا إلى هذه النتائج، ونحن نعتقد أن asciminib لديه القدرة على أن تصبح المريض خيار جديد مهم. ونحن نتطلع إلى مشاركة البيانات مع المنظمين وتقديم البيانات على مستوى العالم".

التركيب الكيميائي Asciminib (مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

وفي السنوات الأخيرة، أحرزت معالجة مكافحة غسل الأموال تقدما. عند علاج مرضى Ph +CML، يمكن للأطباء الاختيار من بين عدد قليل من TKIs، بما في ذلك جليفيك نوفارتس (imatinib) وTasigna (nilotinib). معظم المرضى الذين يتلقون العلاج بالعقاقير لا يزالون على قيد الحياة بعد 10 سنوات، لكنهم لا يزالون عرضة لخطر تطور المرض.

على الرغم من أن المرضى الذين يقاومون العلاج الأولي يمكن أن تتحول إلى TKI آخر (أي، العلاج TKI متتابعة)، العديد من العلاجات المعتمدة تستهدف نفس ATP ملزمة الموقع على kinase ABL1. التشابه بين هذه العلاجات يعني أن الطفرات في منطقة واحدة من كيناز يمكن أن تجعل العديد من الأدوية غير فعالة. وبعبارة أخرى، قد يرتبط العلاج التسلسلي TKI بزيادة مقاومة الأدوية والتعصب.

في دراسة ASCEMBL، تم تعيين 233 مريضا عشوائيا لتلقي asciminib (40 ملغ مرتين يوميا، ن = 157) أو البوسوليف (500 ملغ مرة واحدة يوميا، ن = 76). وأظهرت البيانات أنه في الأسبوع 24 من العلاج، كان لدى مجموعة asciminib معدل استجابة تناخنجينية أعلى من مجموعة Bosulif (CCyR: 40.8٪ مقابل 24.2٪)، وارتفاع معدل الاستجابة الجزيئية العميقة (DMR): 10.8٪ في مجموعة asciminib 8.9٪ من المرضى حقق MR4 و MR4.5، مقارنة مع 5.3٪ و 1.3٪ في مجموعة البوسوليف.

وكان معدل وقوع الأحداث الضائرة من الدرجة 3 (AE) في مجموعة asciminib ومجموعة Bosulif 50.6٪ و 60.5٪، على التوالي. في مجموعة asciminib ، كانت نسبة المرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب الأحداث الضائرة 5.8 ٪ ، مقارنة مع 21.1 ٪ في مجموعة البوسوليف. وبالمثل، كان تواتر الأحداث الضائرة التي تتطلب انقطاع الجرعات و/أو تعديل الجرعة في مجموعة الأسسيمينيب أقل من البوسوليف (37.8% مقابل 60.5%). في وقت انقطاع البيانات، كانت نسبة أعلى من المرضى في مجموعة asciminib مقارنة مع مجموعة Bosulif لا تزال تتلقى العلاج (61.8٪ مقابل 30.3٪).

الحوادث الضائرة الأكثر شيوعاً من الدرجة ≥3 (الإصابة> 10٪ في مجموعة asciminib كانت الجلطات (17.3٪) و العدلات (14.7%)، في حين رفعت مجموعة البوسوليف ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) (14.5%)، العدلات (11.8%) والإسهال (10.5%). مريضان (1.3%) في مجموعة asciminib (السكتة الدماغية والانسداد الشرياني) توفي; في مجموعة البوسوليف، واحد (1.3%) المريض (في صدمة الإنتان) توفي. الأحداث الضائرة الأكثر شيوعا (جميع الدرجات؛ ≥20٪) : الجلطات (28.8٪) و العدلات (21.8%) في مجموعة asciminib، الإسهال (71.1%) والغثيان (46.1%) في مجموعة Bosulif ، مرتفعة ALT (27.6 ٪) ، والقيء (26.3 ٪) ، والطفح الجلدي (23.7 ٪) ، وارتفاع الاسبارتات أمينوترانفيراز (21.1 ٪) ، العدلات (21.1 ٪) و خثار الدم (18.4%)