Eli Lilly Verzenio: أول مثبط لـ CDK4 / 6 لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي + / HER2 عالي الخطورة!

أعلن Eli Lilly مؤخرًا في الندوة الافتراضية لسرطان الثدي لعام 2020 في سان أنطونيو عن البيانات الإضافية لتحليل النتائج الرئيسية للدراسة الملكية للمرحلة الثالثة لعقار Verzenio المضاد للسرطان المستهدف (abemaciclib) لعلاج سرطان الثدي: متابعة في المتوسط ​​لمدة 19.1 شهرًا ، مقارنة بالمعيار بالمقارنة مع العلاج المساعد للغدد الصماء (ET) ، قلل Verzenio جنبًا إلى جنب مع مساعد ET القياسي من خطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 28.7٪ (معدل ضربات القلب=0.713 ؛ 95٪ CI: 0.583 ، 0.871 ؛ ع=0.0009).

Verzenio هو أول مثبط لـ CDK4 / 6 يظهر أنه يقلل بشكل كبير إحصائيًا من خطر تكرار الإصابة بالسرطان لدى مرضى سرطان الثدي المبكر المعرضين لمخاطر عالية من HER2 / HR + / HER2. يمثل هذا معلمًا هامًا ولديه القدرة على تغيير علاج سرطان الثدي المبكر. كما يعد النموذج أيضًا المعلم الأول في فئة مثبطات CDK4 / 6.

monarchE عبارة عن تجربة من المرحلة 3 متعددة المراكز وعشوائية ومفتوحة التسمية ضمت 5637 مريضًا من مرضى HR {4}} / HER2 المبكر بسرطان الثدي (eBC) في أكثر من 600 موقع سريري في 38 دولة حول العالم. تشير المخاطر العالية إلى انتشار الخلايا السرطانية إلى العقد الليمفاوية أو حجم الورم الكبير أو تكاثر الخلايا المرتفع (يتم تحديده حسب درجة الورم أو مؤشر Ki-67). في الدراسة ، تم تعيين المرضى بشكل عشوائي عند 1: 1 وتلقوا Verzenio (150 مجم ، مرتين في اليوم) جنبًا إلى جنب مع ET مساعد قياسي و ET مساعد قياسي. يتلقى المريض سنتين (فترة العلاج) أو حتى الوصول إلى معيار التوقف. بعد انتهاء فترة العلاج ، سيستمر جميع المرضى في تلقي علاج ET لمدة 5-10 سنوات.

أظهرت البيانات المنشورة في الاجتماع أنه مع متابعة في المتوسط ​​لمدة 19.1 شهرًا ، قلل Verzenio جنبًا إلى جنب مع ET المساعد القياسي من خطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 28.7 ٪ مقارنةً بعلاج الغدد الصماء القياسي (ET). (معدل ضربات القلب=0.713 ؛ فاصل الثقة 95٪: 0.583 ، 0.871 ؛ ع=0.0009). يتوافق هذا التحسن المعنوي إحصائيًا مع اختلاف بنسبة 3٪ في البقاء على قيد الحياة الغازية لمدة عامين (IDFS) بين المجموعتين (92.3٪ في مجموعة Verzenio و 89.3٪ في المجموعة الضابطة). تضمنت البيانات في الاجتماع 3.6 أشهر إضافية من المتابعة منذ الإعلان عن نتائج التحليل المؤقت المخطط لها مسبقًا في سبتمبر 2020 (متوسط ​​المتابعة 15.5 شهرًا). منذ بداية الدراسة ، أكمل أكثر من 1400 مريض عامين من العلاج.

كان الدافع وراء توقيت تحليل النتائج الرئيسية هو عدد أحداث IDFS التي لوحظت في مجموعتي سكان نية العلاج (ITT). الفوائد ذات الدلالة الإحصائية التي لوحظت في جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا متسقة. مقارنةً بالمواد المساعدة القياسية ET ، فإن علاج Verzenio القياسي {3}} المساعد ET يحسن أيضًا البقاء على قيد الحياة بدون تكرار (DRFS). في التحليل المؤقت ، قلل الدواء المركب من خطر الإصابة بأمراض النقائل بنسبة 28.3٪ ؛ بعد 3.6 أشهر إضافية من المتابعة ، قلل الدواء المركب من خطر الإصابة بأمراض النقائل بنسبة 31.3٪ (معدل ضربات القلب 0.687 ؛ مجال الموثوقية 95٪: 0.551 ، 0.858). تتوافق بيانات الأمان الواردة في هذه الدراسة مع شروط السلامة المعروفة لشركة Verzenio ، ولم يتم ملاحظة أي إشارات أمان جديدة. بالمقارنة مع نتائج التحليل المؤقت ، كانت الزيادة في الأحداث الضائرة ضئيلة.

قام تحليل ثانوي رئيسي على أساس مؤشر Ki-67 بتقييم فوائد علاج IDFS للمرضى المسجلين في دراسة monarchE. في المرضى الذين يعانون من أورام ذات نسبة عالية من Ki-67 (20٪) ، خفضت مادة Verzenio القياسية {3}} من خطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 30.9٪ مقارنة بمجموعة ET المساعدة القياسية (HR: 0.691 ؛ 95٪ CI : 0.519 ، 0.920). Ki-67 هو واصم حيوي مع تكاثر خلايا عالي وزيادة خطر التكرار. هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها استخدام طريقة تحليل موحدة للتقييم المستقبلي لفائدة Ki-67 مع عتبة Ki-67 20٪ في تجربة تسجيل المرحلة 3. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن دمج Ki-67≥20٪ مع إصابة العقدة الليمفاوية ، وحجم الورم ، ودرجته ، والخصائص الإكلينيكية الأخرى لتحديد المرضى المعرضين لمخاطر عالية لتكرار الإصابة بسرطان الثدي + / HER2 مبكرًا.

ستستمر متابعة جميع المرضى في دراسة monarchE لتقييم البقاء على قيد الحياة بشكل عام ونقاط النهاية الأخرى. ستقدم Eli Lilly بيانات البحث إلى السلطات التنظيمية قبل نهاية عام 2020.

سرطان الثدي هو أكثر أنواع السرطانات شيوعا بين النساء في جميع أنحاء العالم. تشير التقديرات إلى أن 90٪ من حالات سرطان الثدي يتم تشخيصها في مرحلة مبكرة. حوالي 70٪ من سرطانات الثدي هي من النوع الفرعي HR + / HER2- ، وهو النوع الفرعي الأكثر شيوعًا. حتى في النوع الفرعي HR + / HER2 ، يعتبر سرطان الثدي مرضًا معقدًا ، والعديد من العوامل - مثل ما إذا كان السرطان قد انتشر إلى العقد الليمفاوية ، وهي الخصائص البيولوجية للورم - ستؤثر على خطر التكرار .

على الرغم من إحراز تقدم في علاج سرطان الثدي ، فإن ما يقرب من 30٪ من المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض نقص المناعة البشرية + وسرطان الثدي HER2 المبكر معرضون لخطر تكرار السرطان وقد يصابون بمرض نقلي غير قابل للشفاء. بسبب بعض السمات السريرية و / أو المرضية ، مثل سرطان الثدي الذي انتشر إلى الغدد الليمفاوية ، والأورام الكبيرة ، ودرجات الورم الأعلى ، يزداد خطر تكرار الإصابة بالسرطان. هناك حاجة لخيارات علاجية جديدة لتعزيز تطور هذه المنطقة والمساعدة في منع تكرار سرطان الثدي في وقت مبكر ومنع تطور ورم خبيث غير قابل للشفاء.

المكون الصيدلاني النشط في Verzenios هوabemaciclib، وهو مثبط CDK4 / 6 عن طريق الفم يمكن أن يمنع بشكل انتقائي كيناز 4/6 المعتمد على السيكلين (CDK4 / 6) ، واستعادة التحكم في دورة الخلية ، ومنع تكاثر الخلايا السرطانية. تعتبر دورة الخلية غير المنضبطة سمة مميزة للسرطان. يعتبر CDK4 / 6 مفرط النشاط في العديد من أنواع السرطان ، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا غير المنضبط. CDK4 / 6 هو منظم رئيسي لدورة الخلية ، والذي يمكن أن يؤدي إلى انتقال دورة الخلية من مرحلة النمو (المرحلة G1) إلى مرحلة تكرار الحمض النووي (المرحلة S1). في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER +) ، يكون CDK4 / 6 مفرط النشاط بشكل متكرر ، ويعتبر CDK4 / 6 هدفًا أساسيًا لإشارات ER. تظهر البيانات قبل السريرية أن التثبيط المزدوج لإشارات CDK4 / 6 وإشارات ER له تأثير تآزري ويمكن أن يمنع نمو خلايا سرطان الثدي ER + في المرحلة G1. تظهر الأدلة السريرية أيضًا أن abemaciclib يعبر الحاجز الدموي الدماغي. في مرضى السرطان المتقدمين ، بما في ذلك مرضى سرطان الثدي ، يكون تركيز عقار abemaciclib ومستقلباته النشطة (M2 و M20) في السائل النخاعي مكافئًا لتركيز البلازما غير المرتبط.

تمت الموافقة على تسويق Verzenio في تشرين الأول (أكتوبر) 2017 لعلاج المرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم أو النقيلي HR + / HER2. الدواء مناسب لـ: (1) مع مثبط أروماتيز (AI) كعلاج أولي للغدد الصماء للنساء بعد سن اليأس (2) مع fulvestrant للنساء اللواتي تقدمن في علاج الغدد الصماء ؛ (3) كعلاج وحيد ، يستخدم في المرضى البالغين الذين تلقوا علاج الغدد الصماء والعلاج الكيميائي للسيطرة على المرض النقيلي ولكنهم تقدموا.

في الوقت الحاضر ، هناك العديد من مثبطات CDK4 / 6 في السوق ، بالإضافة إلى Eli Lilly's Verzenio و Pfizer's Ibrance (palbociclib) و Novartis's Kisqali (ribociclib).