إبرينيتابوبت + أزاتسيتيدين فعال! ---1/2

مكافحة غسل الأموال هو النوع الأكثر شيوعا من سرطان الدم الكبار ولديه أعلى معدل الإصابة في الناس 60 سنة فما فوق. يتميز المرض بانتشار خلايا الدم البيضاء غير الطبيعي وغير الناضج ، مما يضعف إنتاج خلايا الدم الطبيعية. قد تكون مكافحة غسل الأموال جديدة أو ثانوية لتطور الأمراض الدموية الأخرى ، أو بسبب الأورام الخبيثة السابقة المختلفة التي يتم علاجها عن طريق العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي. إن تشخيص مكافحة غسل الأموال الثانوية أسوأ من تشخيص مكافحة غسل الأموال الجديد. وترتبط الطفرات TP53 مع سوء التكهن العام. حوالي 20٪ من مرضى مكافحة غسل الأموال الذين تم تشخيصهم حديثا، وأكثر من 30٪ من مرضى مكافحة غسل الأموال المرتبطين بالعلاج، و70-80٪ من المرضى الذين يعانون من أنواع كاريوتيبي معقدة لديهم طفرات TP53.

الجين المثبط للورم P53 هو الجين المتحول الأكثر شيوعا في الأورام البشرية ، وهو يمثل حوالي 50٪ من الأورام البشرية. وعادة ما ترتبط هذه الطفرات مع مقاومة الأدوية المضادة للسرطان وضعف البقاء على قيد الحياة عموما، وتمثل حاجة طبية كبيرة لم تلب في علاج السرطان.

آلية عمل إبرينيتابوبت

eprenetapopt (APR-246) هو جزيء صغير يمكنه استعادة نشاط p53 المتحولة والحث على موت الخلايا المبرمج. eprenetapopt هو prodrug التي يمكن تحويلها إلى مركب النشط ميثيلين quinuclidinone (MQ), وهو مستقبلات مايكل الذي يربط إلى p53 متحولة من خلال السيستين ويعيد تشكيل البرية من نوع ووظيفة P53. وقد ثبت eprenetapopt لإعادة تنشيط تحور والبروتين P53 معطلة، مما أدى إلى الموت المبرمج للخلايا السرطانية البشرية.

وقد لاحظت eprenetapopt النشاط قبل السريرية المضادة للورم في مجموعة متنوعة من السرطانات الصلبة والسرطانات الدموية، بما في ذلك MDS، AML، وسرطان المبيض. وبالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن eprenetapopt لها تأثير قوي التآزر مع الأدوية المضادة للانسان التقليدية (مثل العلاج الكيميائي) وكذلك مع أحدث العقاقير المضادة للانسان القائمة على آلية ومثبطات نقطة التفتيش المناعية الأورام.

بالإضافة إلى التجارب قبل السريرية، تم الانتهاء من المرحلة 1/2 المشروع السريري، والتي أكدت أن eprenetapopt لديه سلامة جيدة، والاستجابة البيولوجية والاكليبية المؤكدة في الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة مع طفرة جينية TP53. المرحلة الرئيسية 3 التجارب السريرية من eprenetapopt جنبا إلى جنب مع أزاتيتيدين (AZA) لعلاج الخط الأول من TP53 تم الانتهاء من MDS متحولة، ولكن لم يتم التوصل إلى نقطة النهاية الإحصائية الأولية لمعدل مغفرة كاملة (ORR). المرحلة 1/2 التجربة السريرية من eprenetapopt جنبا إلى جنب مع venetoclax وazacitidine (AZA) في علاج الخط الأول من TP53 متحولة AML وصلت إلى نقطة النهاية فعالية الأولية لمعدل الاستجابة الكاملة (CRR). حاليا، التجارب السريرية الأخرى من eprenetapopt لعلاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة جارية.

في الولايات المتحدة، منحت إدارة الأغذية والعقاقير تسمية الأدوية اختراق eprenetapopt (BTD)، تسمية المخدرات اليتيم (ODD)، وتعيين المسار السريع (FTD) لعلاج MDS. وبالإضافة إلى ذلك، منحت ادارة الاغذية والعقاقير أيضا EPRENETAPOPT الغريب وFTD لعلاج مكافحة غسل الأموال. وفي أوروبا، منحت الوكالة الأوروبية للأدوية أيضا دواء eprenetapopt تسمية الدواء اليتيم لعلاج MDS ومكافحة غسل الأموال.

بالإضافة إلى eprenetapopt، Aprea لديها أيضا دواء APR-548، وهو جيل جديد من جزيء صغير p53 إعادة تنشيط، والذي يظهر التوافر البيولوجي عن طريق الفم عالية في خطوط الخلايا السرطانية المتحولة TP53، وعززت فعالية بالمقارنة مع eprenetapopt. أنها فعالة وأظهرت تثبيط نمو الورم في الجسم الحي بعد الإدارة عن طريق الفم للفئران الحاملة للورم.