Eprenetapopt + azacitidine هو أفضل من Azacitidine في علاج TP53 متلازمة ميلودسبلاستيك متحولة (MDS)!

Aprea Therapeutics هي شركة أدوية بيولوجية مقرها في بوسطن، الولايات المتحدة الأمريكية، تركز على تطوير وتسويق علاجات السرطان المبتكرة التي يمكن إعادة تنشيط بروتين الكبت الورم p53. في الآونة الأخيرة، أعلنت الشركة النتائج الرئيسية للمرحلة 3 تجربة سريرية، والتي يتم تقييم eprenetapopt (APR-246) جنبا إلى جنب مع الأزايتويدين (AZA) والعلاج الأحادي AZA في علاج متلازمة TP53 متحولة النخاعي (MDS). فعالية وسلامة.

eprenetapopt (APR-246، المعروف أيضا باسم PRIMA-1MET) هو جزيء صغير الذي ثبت لاستعادة البروتين p53 متحولة ومبطلة إلى التشكل وظيفة p53 من نوع البرية، وإعادة تنشيطه، والحث الخلايا السرطانية البشرية من موت الخلايا المبرمجة.

وأظهرت النتائج التي أعلنت هذه المرة أن التجربة لم تصل إلى نقطة النهاية الأساسية لمعدل الاستجابة الكامل (CR): في انقطاع البيانات ، مقارنة مع مجموعة AZA ، كانت CR لمجموعة eprenetapopt + AZA أعلى ، ولكنها لم تصل إلى أهمية إحصائية. ومن بين السكان الذين يعتزمون العلاج البالغ عددهم 154 نسمة، بلغت نسبة الرغبة في التعامل مع المسنين 33.3 في المائة (95 في المائة CI: 23.1 في المائة - 44.9 في المائة)، وكانت نسبة 22.4 في المائة (95 في المائة CI: 13.6 في المائة - 33.4 في المائة) (ص = 0.13).

في وقت انقطاع البيانات، على الرغم من أن تحليل بعض نقاط النهاية الثانوية (معدل الاستجابة الموضوعية [ORR] ومدة الاستجابة [DOR]) بدا مفيدا لمجموعة eprenetapopt + AZA، لم يكن هناك فرق مهم إحصائيا. إجماليّة بقاء من الاثنان مجموعة ([أوسّو') الوسط مماثلة. لا يزال المرضى الآخرون الذين لم يصلوا إلى CR في الدراسة يتلقون العلاج ، وسيتم تحليل البيانات في وقت محدد مسبقًا في المستقبل المحدد في خطة التحليل الإحصائي. وكان الجمع بين eprenetapopt و AZA جيد التحمل ، وكان ملف تعريف الحدث السلبي مشابهًا للتجربة السريرية السابقة في المرحلة 2. مع زيادة وقت متابعة المريض، سيتم إجراء تحليل متابعة بيانات التجربة (بما في ذلك نقاط النهاية الثانوية). وتخطط الشركة لنشر هذه البيانات في المؤتمرات العلمية المستقبلية.

وقال الدكتور إيال عطار، كبير المسؤولين الطبيين في شركة أبريا: "على الرغم من أننا نشعر بخيبة أمل لأن نتائج الخط العلوي لم تصل إلى الأهمية الإحصائية، إلا أننا لا نزال نعتقد أن eprenetapopt يمكن أن توفر فوائد سريرية للمرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة المتحولة TP53. مع استمرار تنضج البيانات، سنواصل تحليل البيانات وتتبع المرضى الذين لا يزالون يخضعون لعلاج بحثي. ولا تزال تجاربنا السريرية الأخرى تحرز تقدماً، ونحن ما زلنا ملتزمين بتنفيذ خطة التطوير السريري".

APR-426 التركيب الجزيئي (مصدر الصورة: selleck.cn)

MDS هو ورم خبيث للخلايا الجذعية للدم. لا يمكن لنخاع العظام إنتاج عدد كاف من خلايا الدم السليمة. حوالي 30-40% من المرضى الذين يعانون من MDS سوف تقدم إلى سرطان الدم النخاعي الحاد (AML), ويعتقد الطفرات في P53 بروتين القامع الورم يؤدي مباشرة إلى تطور المرض والتشخيص الفقراء عموما.

وقد أظهرت Eprenetapopt جنبا إلى جنب مع الأزسيتيدين فعالية قوية في علاج TP53 متحولة MDS ومرضى مكافحة غسل الأموال. أظهرت بيانات الدراسة المرحلة 2 المنشورة في المؤتمر الخامس والعشرين للجمعية الأوروبية لأمراض الدم (EHA) الذي عقد في يونيو 2020 أنه: في مرضى MDS ، يبلغ معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) 75٪ ومعدل الاستجابة الكامل (CR) 57٪. في مرضى مكافحة غسل الأموال، كان ORR 78٪ وCR كان 33٪. وكان متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي (OS) 12.1 شهرا، وكان متوسط نظام التشغيل للمرضى الذين تلقوا ما لا يقل عن 3 دورات من العلاج 13.7 أشهر.

جين القامع الورم P53 هو الجين المتحول الأكثر شيوعا في الأورام البشرية، وهو ما يمثل حوالي 50٪ من الأورام البشرية. وعادة ما ترتبط هذه الطفرات مع مقاومة المخدرات السرطان وسوء البقاء على قيد الحياة عموما، وتمثل حاجة طبية رئيسية لم تلب في علاج السرطان.

eprenetapopt (APR-246، المعروف أيضا باسم PRIMA-1MET) هو جزيء صغير يمكن استعادة نشاط p53 متحولة والحث على موت الخلايا المبرمج. eprenetapopt هو prodrug التي يمكن تحويلها إلى مركب نشط methylene quinuclidinone (MQ)، وهو مستقبلات مايكل التي تربط إلى p53 متحولة من خلال السيستين ويعيد p53 البرية نوع التشكل وظيفة. وقد ثبت eprenetapopt لإعادة تنشيط البروتين P53 متحولة وغير نشط، مما يؤدي إلى الموت المبرمج للخلايا السرطانية البشرية.

وقد لوحظ eprenetapopt في مجموعة متنوعة من السرطانات الصلبة وسرطان الدم في النشاط المضاد للورم قبل الكلينيكي، بما في ذلك متلازمة النخاع (MDS)، وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) وسرطان المبيض. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ أن eprenetapopt يكون لها تأثير تآزري قوي مع الأدوية المضادة للسرطان التقليدية (مثل العلاج الكيميائي) وكذلك مع الأدوية المضادة للسرطان القائمة على الآلية الأحدث ومثبطات نقاط التفتيش المناعية للأورام. بالإضافة إلى التجارب السابقة السريرية، تم الانتهاء من المرحلة 1/2 مشروع سريري، مما يؤكد أن eprenetapopt لديه السلامة الجيدة، والاستجابة السريرية البيولوجية والمؤكدة في الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة مع الطفرة الجينية TP53. تم الانتهاء من المرحلة الرئيسية 3 تجربة سريرية من eprenetapopt جنبا إلى جنب مع AZA لعلاج الخط الأول من MDS TP53 متحولة، والتجارب السريرية الأخرى لعلاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة جارية.

سابقا، منحت ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية eprenetapopt تسمية المخدرات اختراق (BTD)، تسمية المخدرات اليتيم (الغريب)، وتعيين المسار السريع (FTD) لعلاج MDS. وبالإضافة إلى ذلك، منحت ادارة الاغذية والعقاقير أيضا eprenetapopt تعيين المسار السريع (FTD) لعلاج مكافحة غسل الأموال؛ كما منحت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) eprenetapopt تسمية الدواء اليتيم لعلاج MDS, AML, وسرطان المبيض.

بالإضافة إلى eprenetapopt، Aprea لديها أيضا دواء، APR-548، وهو جيل جديد من جزيء صغير p53 تنشيط، الذي يسلك التوافر البيولوجي عن طريق الفم عالية في خطوط الخلايا السرطانية TP53 وتعزيز فعالية بالمقارنة مع eprenetapopt وهو فعال وأظهرت تثبيط نمو الورم في الجسم الحي بعد تناوله عن طريق الفم للفئران الحاملة للورم. ومن المتوقع أن تبدأ المرحلة الأولى من التجربة السريرية لـ APR-548 في الربع الأول من عام 2021.