أول مثبط لمركب ATR من Merck Berzosertib + أثبتت دراسة المرحلة الثانية من برنامج Topotecan Proof-of-Concept ، فعالية قوية!

أعلنت وحدة أعمال الرعاية الصحية Merck Serono (EMD Serono) التابعة لشركة Merck (Merck KGaA) مؤخرًا عن التقدم السريري الرئيسي لعقار berzosertib المضاد للسرطان (M6620) ، وهو ترنح توسع الشعيرات الانتقائي الأول في فئته. ومثبط البروتين المرتبط بـ Rad3 (ATR) ، فإن ATR هو المنشط الرئيسي لاستجابة إجهاد النسخ المتماثل. يمكن أن يمنع Berzosertib نشاط ATR في الخلايا السرطانية لمنع الخلايا السرطانية من إصلاح تلف الحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي ، وبالتالي التسبب في موت الخلايا السرطانية ، وانحدار الورم ، وتعزيز تأثير العلاج الكيميائي.

Berzosertib ، المعروف سابقًا باسم VX-970 ، تم ترخيصه من قِبل Merck من Vertex Pharmaceuticals في عام 2017. هذا الدواء هو الأصل الرائد لمشروع مثبطات الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) من Merck وأحد مثبطات ATR الأكثر تقدمًا في التطوير السريري لعلم الأورام في الصناعة. واحد. كجزء من مشروع التجارب السريرية الجديد DDRiver ، تقوم شركة Merck بالتحقيق في مثبط DDR الذي يستهدف مسارات الإشارات في أكثر من 10 تجارب إكلينيكية لأنواع مختلفة من الأورام.

يدمر العلاج الكيميائي الحمض النووي للخلايا السرطانية ، ويسبب موت الخلايا ، ويقلص الأورام. لكن مع مرور الوقت ، قد يفشل العلاج الكيميائي في بعض المرضى. ويرجع ذلك جزئيًا إلى آلية إصلاح تلف الحمض النووي الفعالة التي تستخدمها الخلايا السرطانية. من خلال الفحص الجيني الكيميائي ، وجد الباحثون أن تثبيط ATR (المنشط الرئيسي لضغط النسخ المتماثل) وتثبيط Topoisomerase I (TOP1 ، الريبوزيم الذي يثبط عدم استقرار الجينوم) موجود في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC). السمية الخلوية التآزرية.

التركيب الجزيئي لـ berzosertib (مصدر الصورة: medchemexpress.com)

وفقًا للإعلان ، أكدت نتائج المرحلة الثانية من دراسة إثبات المفهوم (NCT02487095) التي أجراها المعهد الوطني للسرطان (NCI) ونشرت في المجلة الطبية الدولية Cancer Cell (NCT02487095) أن عقار berzosertib (ATR Inhibit) Drug ) جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي توبوتيكان (مثبط TOP1) في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة المتكررة (SCLC) له تأثير كبير ، مع معدل استجابة موضوعي (ORR) بنسبة 36 ٪ (ن=9/25) ، والوصول إلى المرحلة الأولية نقطة نهاية الفعالية. على وجه الخصوص ، من بين مرضى مقاومة البلاتين في حالة مغفرة ، يظهر معظم المرضى مغفرة دائمة ، بينما يموت المرضى المقاومون للبلاتين عادة في غضون أسابيع قليلة من الانتكاس.

Topotecan هو أحد مثبطات TOP1 ، وهو نظام علاج كيميائي قياسي للرعاية من أجل علاج الخط الثاني لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ، ويرتبط بمعدل استجابة منخفض ، خاصة في الأمراض المقاومة للبلاتين. تسلط نتائج دراسة NCI الضوء على ضعف أورام SCLC لتثبيط ATR بسبب المستويات العالية من إجهاد النسخ ، بالإضافة إلى إمكانات berzosertib و topotecan لتحسين فعالية التوبوتيكان في المرضى المقاومين للعلاج الكيميائي. تستند هذه البيانات إلى نتائج دراسة المرحلة الأولى التي نُشرت في وقت سابق في دراسة إثبات المفهوم هذه ، وتشير هذه النتائج أيضًا إلى أن الجمع بين berzosertib و topotecan له فوائد محتملة لمرضى SCLC المقاوم للبلاتين.

يُجري المعهد القومي للسرطان أيضًا تجربة أخرى للمرحلة الثانية (NCT03896503) لتقييم نظام الجمع بين توبوتيكان berzosertib + ونظام العامل الفردي للتوبوتيكان لعلاج سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة المتكرر. هذا هو الوحيد الذي يتم إجراؤه حاليًا في هذه الفئة من المرضى. تجربة معشاة ذات شواهد للأدوية المركبة. بالإضافة إلى ذلك ، بدأت شركة Merck Serono أيضًا دراسة عالمية مفتوحة التسمية أحادية الذراع للمرحلة الثانية (DDRiver SCLC 250) لإجراء مزيد من التقييم لفعالية berzosertib + توبوتيكان في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة المتكرر المقاوم للبلاتين ، الحالة الأولى تم تضمين المريض في المحاكمة. تتضمن الخطة التجريبية حوالي 80 مريضًا في حوالي 41 موقعًا للدراسة في آسيا وأوروبا وأمريكا الشمالية.

هذه النتائج بالإضافة إلى نتائج دراسة عشوائية مفتوحة التسمية للمرحلة الثانية (بروتوكول NCI 9944) برعاية NCI ، والتي قيمت فعالية berzosertib بالاشتراك مع gemcitabine و gemcitabine وحدهما في علاج الانتكاس ومقاومة البلاتين. سرطان المبيض المصلي عالي الجودة. نُشرت نتائج الدراسة في مجلة The Lancet Oncology في عام 2020. وقد أجريت هذه الدراسة من خلال اتفاقية منفصلة للبحث والتطوير التعاوني (CRADA) بين NCI و Merck. إنها أول دراسة عشوائية لمثبطات ATR لأي نوع من أنواع الأورام. تظهر النتائج أنه في بيئة العلاج هذه ، فإن إضافة berzosertib إلى gemcitabine لها فوائد علاجية تشمل تحسين البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS).

قال الباحث الرئيسي في دراسة NCI لإثبات المفهوم II وباحث NCI أنيش توماس ، دكتوراه في الطب:&مثل ؛ سرطان الغدد الصماء العصبية ذات الخلايا الصغيرة (SCNC) ، بما في ذلك سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) ، لديه تشخيص ضعيف وهو التحدي السريري الرئيسي. في هذه الدراسة ، أظهر العلاج المركب من berzosertib و topotecan معدل مغفرة أعلى من المتوقع ومغفرة دائمة في مرضى SCLC المقاومين للبلاتين ، مما يسلط الضوء على تأثير هذا العلاج المركب على المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان المقاوم للعلاج المحتمل.&مثل ؛

قال داني بار زوهار ، الرئيس العالمي لشركة Merck Serono:" ؛ لقد شجعتنا هذه النتائج الواعدة. كجزء من مكانتنا الرائدة في أبحاث الاستجابة لتلف الحمض النووي ، نحن حريصون على اتخاذ المزيد من الخطوات في تجربة تسجيل محتملة لعلاج SCLC. دراسة berzosertib.&مثل ؛