مثبط Novartis JAK جاكافي يعالج بنجاح مرض الكسب غير المشروع المزمن ضد المضيف (GvHD) المرحلة 3 بنجاح سريري!

أعلنت شركة Novartis مؤخرًا عن النتائج التفصيلية للدراسة الرئيسية للمرحلة الثالثة REACH3 (NCT03112603) في الاجتماع السنوي الثاني والستين للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH). هذه دراسة عشوائية ، مفتوحة التسمية ، متعددة المراكز أجريت على الأطفال (years12 عامًا) والمرضى البالغين الذين يصابون بمرض الستيرويد المقاوم للحرارة أو المعتمد على الستيرويد المزمن ضد الكسب غير المشروع (GvHD) بعد زرع الخلايا الجذعية الخيفي. تظهر البيانات أنه بالمقارنة مع أفضل علاج متاح (BAT) ، فإن مثبط JAK1 / 2 عن طريق الفم Jakavi (ruxolitinib) قد حسّن بشكل كبير سلسلة من مؤشرات الفعالية في المرضى الذين يعانون من الستيرويد الحراري / المعتمد على GvHD ، بما في ذلك البقاء على قيد الحياة بدون فشل (FFS)) و الأعراض التي أبلغ عنها المريض.

GvHD المزمن هو أحد المضاعفات التي تهدد الحياة لزراعة الخلايا الجذعية ، وسيصاب حوالي نصف المرضى بمقاومة / اعتماد على الستيرويد. ومن الجدير بالذكر أن جاكا isي هو الدواء الأول الذي أظهر فاعلية في علاج GvHD المزمن المقاوم للحرارة / المعتمد على الستيرويد في التجارب السريرية العشوائية واسعة النطاق. وفقًا لنتائج دراسة REACH3 ، تخطط شركة Novartis لتقديم طلب تنظيمي لـ Jakavi لعلاج مرضى GvHD المعتمدين على الستيرويد في بلدان خارج الولايات المتحدة في أوروبا في النصف الأول من عام 2021.

قال الدكتور روبرت زايزر ، قسم أمراض الدم والأورام وزرع الخلايا الجذعية ، مستشفى جامعة فرايبورغ ، ألمانيا: "إن الأثر المدمر والقاتل المحتمل للـ GvHD المزمن بعد زرع الخلايا الجذعية قد جلب تحديات هائلة للعلاج ، خاصة لما يقرب من نصف الحالات. المرضى. للمرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاج بالستيرويد. بناءً على نتائج دراسة REACH3 المقنعة ، لدينا الآن معيار جديد محتمل لرعاية هؤلاء المرضى.&مثل ؛

في دراسة REACH3 ، في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج ، وصلت الدراسة إلى نقطة النهاية الأولية: بالمقارنة مع مجموعة BAT ، تم تحسين معدل الاستجابة الكلي (ORR) لمجموعة Jakavi بشكل ملحوظ (49.7٪ مقابل 25.6٪ ​​، p< ؛ 0.0001). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر Jakavi أيضًا تحسينات ذات دلالة إحصائية ومهمة سريريًا في نقاط النهاية الثانوية الرئيسية: (1) بالمقارنة مع مجموعة BAT ، كان لدى مجموعة Jakavi بقاء خالٍ من الفشل (FFS ؛ يُعرّف بأنه انتكاس مبكر للمرض وبدء علاج جهاز جديد أظهر علاج GvHD المزمن ، وفاة الوفاة) تحسنًا كبيرًا (متوسط ​​FFS: أقل من 5.7 شهرًا ؛ HR=0.370 ؛ 95٪ CI: 0.268-0.510 ؛ p&لتر ؛ 0.0001). (2) وفقًا لمقياس درجة أعراض LEE المعدلة (mLSS) ، تم استخدام نسبة المستجيبين الذين تم تخفيض مجموع درجات أعراضهم (TSS) بمقدار 7 نقاط من خط الأساس للتقييم. كانت الأعراض التي أبلغ عنها المرضى في مجموعة Jakavi أكثر تحسنًا من تلك الموجودة في مجموعة BAT (24.2٪ مقابل 11.0٪ ؛ p=0.0011). (3) حقق 76.4٪ من المرضى في مجموعة Jakavi أفضل استجابة شاملة (BOR) ، و 60.4٪ في مجموعة BAT (OR=2.17 ؛ 95٪ CI: 1.34-3.52). لم يتم الوصول إلى متوسط ​​مدة الاستجابة (DOR) في مجموعة Jakavi ، و 6.24 شهرًا في مجموعة BAT.

في هذه الدراسة ، لم تُلاحظ أي إشارات أمان جديدة ، وكانت الأحداث الضائرة (AEs) الناتجة عن العلاج متوافقة مع سلامة Jakavi المعروفة. كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا في مجموعة Jakavi ومجموعة BAT هي فقر الدم (29.1٪ مقابل 12.7٪) ، قلة الصفيحات (21.2٪ مقابل 14.6٪) ، ارتفاع ضغط الدم (15.8٪ مقابل 12.7٪) والحمى (15.8٪ مقابل 9.5٪). على الرغم من أن 37.6٪ و 16.5٪ من المرضى طلبوا تعديلات جرعة جاكا andي وأفضل التقنيات المتاحة ، كان عدد المرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب AEs منخفضًا (16.4٪ و 7٪ على التوالي). كانت معدلات الوفيات متشابهة عبر مجموعات العلاج (19٪ مقابل 16٪ أفضل التقنيات المتاحة). كان عدد الوفيات الناجمة عن GvHD المزمن في مجموعة Jakavi أعلى قليلاً.

يعتبر مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GvHD) من المضاعفات الشائعة التي قد تهدد الحياة بعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية. إنه رد فعل للخلايا المانحة التي تهاجم الخلايا الطبيعية للمتلقي لأن الخلايا المانحة تعتبر الخلايا المتلقية خلايا أجنبية. النوعان الرئيسيان من GvHD هما GvHD الحاد (يحدث في غضون 100 يوم بعد الزرع) و GvHD المزمن (يحدث في غضون 100 يوم بعد الزرع). بعد زراعة الخلايا الجذعية الخيفية ، يعاني ما يقرب من 50٪ من المرضى من داء GvHD الحاد أو المزمن أو كليهما. يمكن أن تؤثر أعراض GvHD المزمن على الجلد والجهاز الهضمي والكبد والفم والرئتين والمفاصل. بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاج الأولي بالستيرويد أو يعتبرون حراريين للعلاج بالستيرويد ، هناك حاجة ماسة إلى خيارات علاجية إضافية.

تكمل نتائج دراسة REACH3 النتائج الإيجابية التي تم الإبلاغ عنها سابقًا للدراسة الرئيسية للمرحلة الثالثة REACH2 لجاكافي في علاج GvHD الحاد. هذا الأخير هو دراسة المرحلة الثالثة الأولى لتحقيق بنجاح نقطة النهاية الأولية في علاج GvHD الحاد. تُظهر البيانات: وأفضل علاج متاح مقارنةً بـ (BAT) ، حسّن Jakafi بشكل ملحوظ سلسلة من مؤشرات الفعالية في المرضى الذين يعانون من الستيرويد الحاد المقاوم للحرارة GvHD

في مايو 2019 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على مادة ruxolitinib (التي تم تسويقها بواسطة Incyte في الولايات المتحدة تحت الاسم التجاري Jakafi) بناءً على نتائج دراسة المرحلة الثانية من المرحلة الثانية REACH1 للاستخدام في الأطفال والمرضى البالغين الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق لعلاج الستيرويد- الكسب غير المشروع الحاد ضد المرض المضيف (GvHD). الجدير بالذكر أن عقار ruxolitinib هو أول عقار معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الستيرويد المقاوم للحرارة GvHD. في دراسة REACH1 ، كان معدل الاستجابة الكلي (ORR) لـ ruxolitinib في اليوم الثامن والعشرين من العلاج 57٪ ، وكان معدل الاستجابة الكاملة (CR) 31٪.

في أبريل من هذا العام ، نُشرت نتائج دراسة REACH2 في مجلة New England Journal of Medicine (NEJM): مقارنة بمجموعة علاج BAT ، تم تحسين معدل الاستجابة الكلي (ORR) لمجموعة علاج Jakavi في اليوم 28 بشكل ملحوظ (62٪ مقابل 39٪ ، p< ؛ 0.001) ، تم الوصول إلى نقطة النهاية الأولية للدراسة. فيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية الرئيسية ، مقارنة بمجموعة العلاج BAT ، كانت نسبة المرضى في مجموعة علاج Jakavi الذين حافظوا على ORR دائم خلال 8 أسابيع أعلى بشكل ملحوظ (40٪ مقابل 22٪ ، p< ؛ 0.001). بالإضافة إلى ذلك ، كانت فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من الفشل (FFS) لمجموعة علاج Jakavi أطول من تلك الخاصة بمجموعة العلاج بأفضل التقنيات المتاحة (5.0 شهرًا مقابل 1.0 شهر ؛ معدل ضربات القلب=0.46 ، فاصل الثقة 95٪: 0.35 ، 0.60) ، ونقاط نهاية ثانوية أخرى أيضًا أظهر اتجاهات إيجابية ، بما في ذلك فترة مغفرة (DOR).

ruxolitinib هو أول مثبط عن طريق الفم من Janus kinase 1 و Janus kinase 2 (JAK1 / JAK2). تشمل المؤشرات الحالية للدواء GG: تليف العظام ، كثرة الحمر الحقيقية (PV) ، الكسب غير المشروع الحاد المقاوم للكورتيكوستيرويد مقابل المرض المضيف (GvHD). في سوق الولايات المتحدة ، يُصنَّف العقار باسم Jakafi وتباعه شركة Incyte ؛ خارج الولايات المتحدة ، العقار يحمل علامة جاكافي وتباعه نوفارتيس.

حاليًا ، تقوم Incyte أيضًا بتطوير كريم ruxolitinib ، وهو في المرحلة الثالثة من التطوير السريري: (1) لعلاج المرضى الذين يعانون من التهاب الجلد التأتبي الخفيف إلى المتوسط ​​(مشروع TRuE-AD) ، (2) لعلاج المراهقين والبهاق البالغين ( مشروع TRuE-V). تتمتع Incyte بالحقوق العالمية لتطوير كريم ruxolitinib وتسويقه تجاريًا. أظهرت بيانات دراسة المرحلة الثانية المنشورة سابقًا أنه مقارنة بمجموعة التحكم في السيارة (كريم خالٍ من الأدوية) ، فإن المرضى في مجموعة علاج كريم ruxolitinib قد تحسنوا بشكل ملحوظ درجات مؤشر شدة البهاق الوجهي ، وآفات الجلد البهاق الجهازية (إعادة التصبغ) لديهم تحسن كبير . في فبراير من هذا العام ، نجح مشروع المرحلة الثالثة من كريم ruxolitinib لعلاج التهاب الجلد التأتبي.