تقلل المرحلة السريرية من Tofacitinib 3 من فايزر وفيات المرضى في المستشفيات المصابين بالالتهاب الرئوي COVID-19

في الآونة الأخيرة ، فإن نتائج المرحلة 3 من التجربة السريرية STOP-COVID (NCT04469114) تقيم مثبط JAK الفمويتوفاسيتينيبفي علاج المرضى في المستشفى المصابين بالالتهاب الرئوي COVID-19 تم نشره في المجلة الطبية الدولية New England Journal of Medicine (NEJM). تظهر النتائج أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، يمكن أن يقلل tofacitinib بشكل كبير من خطر الوفاة أو فشل الجهاز التنفسي لدى المرضى في المستشفى المصابين بـ COVID-19. المقال مفصل في: Tofacitinib في المرضى في المستشفى المصابين بالالتهاب الرئوي Covid-19.

STOP-COVID عبارة عن تجربة سريرية متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، مصممة بشكل متوازي ، يتم إجراؤها في المرضى البالغين في المستشفى المصابين بالتهاب رئوي COVID-19 الذين لم يتلقوا تهوية غير جراحية أو غازية ، و يهدف إلى تقييم Tofa فعالية وسلامة tinib بالنسبة إلى الدواء الوهمي. في الدراسة ، تم تعيين هؤلاء المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1: 1 وتلقوا توفاسيتينيب (10 ملغ عن طريق الفم ، مرتين في اليوم) أو الدواء الوهمي (عن طريق الفم ، مرتين في اليوم) لمدة 14 يومًا أو حتى التفريغ. تلقى كلا المجموعتين من المرضى رعاية قياسية في نفس الوقت.

توفاسيتينيبآلية العمل: تثبيط JAK (صورة من الوثيقة PMID: 24883332)

مؤشرات النتائج الرئيسية للدراسة هي: استخدام مقياس متسلسل مكون من 8 نقاط للتقييم (الدرجة: 1-8 ، تشير الدرجة الأقل إلى سوء الحالة) ، حدوث الوفاة أو فشل الجهاز التنفسي في غضون 28 يومًا. قيمت الدراسة أيضًا جميع أسباب الوفيات والسلامة. في مقياس الترتيب المكون من 8 نقاط: نقطة واحدة (الموت) ، نقطتان (الاستشفاء ، باستخدام التهوية الميكانيكية الغازية أو ECMO) ، 3 نقاط (الاستشفاء ، باستخدام التهوية غير الغازية أو معدات الأكسجين عالية التدفق) ، 4 نقاط (الاستشفاء ، تتطلب مكملات الأكسجين) ، 5 نقاط (الاستشفاء ، مكمل الأكسجين ليس مطلوبًا - رعاية طبية مستمرة [تتعلق بـ COVID-19 أو غيره]) ، 6 نقاط (الاستشفاء ، مكملات الأكسجين ليست مطلوبة - الرعاية الطبية المستمرة لم تعد مطلوبة) ، 7 نقاط (بدون دخول المستشفى ، أنشطة محدودة و / أو مكمل أكسجين عائلي) ، 8 نقاط (بدون دخول المستشفى ، أنشطة غير محدودة).

في الدراسة ، تم تسجيل 289 مريضًا في 15 مركزًا إكلينيكيًا في البرازيل. بشكل عام ، تلقى 89.3 ٪ من المرضى العلاج بالكورتيكويد السكرية أثناء العلاج في المستشفى. بحلول اليوم 28 ، كان الحدوث التراكمي للوفاة أو فشل الجهاز التنفسي في مجموعة توفاسيتينيب ومجموعة الدواء الوهمي 18.1٪ و 29.0٪ (RR=0.63 ؛ 95٪ CI: 0.41-0.97 ؛ p=0.04). في مجموعة tofacitinib ومجموعة الدواء الوهمي ، توفي 2.8٪ و 5.5٪ من المرضى لأي سبب خلال 28 يومًا (معدل ضربات القلب=0.49 ؛ مجال الموثوقية 95٪: 0.15-1.63). بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، فإن احتمالتوفاسيتينيبكانت المجموعة التي حصلت على درجة أقل على المقياس الترتيبي المكون من 8 نقاط 0.60 (95٪ CI: 0.36-1.00) في اليوم 14 و 0.54 (95٪ CI) في اليوم 28: 0.27-1.06). حدثت أحداث سلبية خطيرة في 20 مريضًا (14.1٪) في مجموعة توفاسيتينيب و 17 مريضًا (12.0٪) في مجموعة الدواء الوهمي.

الخلاصة: من بين المرضى البالغين المصابين بالالتهاب الرئوي COVID-19 ، فإن مجموعة توفاسيتينيب لديها مخاطر أقل للوفاة أو / فشل الجهاز التنفسي في غضون 28 يومًا مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.

نتائج التجارب السريرية STOP-COVID (مصدر الصورة: NEJM)

إن المظاهر الحادة لعدوى فيروس كورونا الجديد (SARS-CoV-2) مدفوعة بنمط يسمى عاصفة السيتوكين مع إنترلوكين 6 (IL-6) ، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وغيرها من السيتوكينات. . Tofacitinib هو مثبط انتقائي عن طريق الفم لـ Janus kinase 1 و 3 (JAK1 / JAK3) مع انتقائية وظيفية لـ JAK2. يمكن لـ Tofacitinib أن يمنع مسار التنبيغ داخل الخلايا بعد أن يرتبط السيتوكين بمستقبلاته ، لذلك لا يؤدي إلى استجابة الخلية ، ولكنه يثبط بشكل غير مباشر إنتاج السيتوكين. ينظم Tofacitinib أيضًا تأثيرات الإنترفيرون و IL-6 ، مما يقلل من إطلاق السيتوكينات من النوع 1 والنوع 17 من الخلايا التائية المساعدة ، والتي ترتبط بإمراضية متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. لذلك ، قد يؤدي دور tofacitinib في مسارات رئيسية متعددة للتسلسل الالتهابي إلى تحسين إصابة الرئة التقدمية الناتجة عن الالتهاب لمرضى COVID-19 في المستشفى.

توفاسيتينيبهو المكون الصيدلاني النشط لعقار فايزر المضاد للالتهابات عن طريق الفم Xeljanz. تمت الموافقة على Xeljanz للتسويق في الولايات المتحدة في عام 2012 وتمت الموافقة على 4 مؤشرات علاجية حتى الآن: التهاب المفاصل الروماتويدي (RA ، للبالغين) ، التهاب المفاصل الصدفي (PsA ، للبالغين) ، التهاب القولون التقرحي (UC ، للبالغين) ، التهاب المفاصل مجهول السبب عند الشباب مع التهاب المفاصل النشط (PCJIA ، 2 سنة). لم تتم الموافقة على Tofacitinib أو التصريح به لعلاج مرضى COVID-19.

من الجدير بالذكر أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قامت مؤخرًا بتوسيع نطاق ترخيص الاستخدام الطارئ (EUA) لمثبط Eli Lilly / Incyte JAK عن طريق الفم Olumiant (baritinib) ، مما يسمح بالاستخدام المشترك أو ليس بالاشتراك مع remdesivir (remdesivir) لعلاج COVID - 19 مريضًا في المستشفى ، بينما كان EUA مقصورًا سابقًا على تركيبة مع ريمديسفير.

في نوفمبر 2020 ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية Olumiant EUA: الجمع بين Olumiant مع Veklury (remdesivir) للالتهاب الرئوي التاجي الجديد المشتبه به أو المؤكد مختبريًا (COVID-19) ، مكمل الأكسجين / التهوية الميكانيكية الغازية أو غير الغازية / أكسجة الغشاء خارج الجسم (ECMO) ) والكبار في المستشفى والمرضى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 سنة. الجرعة الموصى بها من EUA هي: Olumiant 4 مجم مرة واحدة يوميًا لمدة 14 يومًا أو حتى التفريغ.

قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بتوسيع Olumiant EUA استنادًا إلى بيانات من دراسة المرحلة 3 COV-BARRIER (NCT04421027) لعلاج مرضى COVID-19 في المستشفى. تم الإعلان عن نتائج الدراسة في أبريل من هذا العام. أظهرت البيانات أنه بحلول اليوم 28 ، على الرغم من أن الدراسة لم تحقق نقطة النهاية الأولية ، مقارنةً بالرعاية القياسية + وهمي (SoC ، بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات و remdesivir) ، فإن Olumiant + ستؤدي إلى خطر الوفاة بنسبة 39٪ (ع=0.0018).