طور الباحثون جيلًا جديدًا من مثبطات BCR-ABL Kinase التي تتغلب على مقاومة إيماتينيب

حقق Liu Qingsong ، الباحث في معهد الصحة والتكنولوجيا الطبية ، معهد أبحاث Hefei ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، تقدمًا جديدًا في علاج ابيضاض الدم النقوي المزمن (CML) وطور جيلًا جديدًا من مثبطات BRC-ABL kinase التي يمكنها التغلب على طفرات المقاومة المتعددة لإيماتينيب CHMFL-48 ، ونشرت نتائج البحوث ذات الصلة على الإنترنت في المجلة الأوروبية لعلم الأدوية.

ابيضاض الدم النقوي المزمن هو ورم خبيث للخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم ، والذي يمثل حوالي 15٪ من حالات ابيضاض الدم الناشئ حديثًا في البالغين. إن جين الاندماج BCR-ABL هو العامل الرئيسي المؤدي إلى سرطان الدم النخاعي المزمن ، لذلك تمت دراسته على نطاق واسع كهدف دوائي. كأول مثبط BCR-ABL معتمد للتسويق ، تم استخدام إيماتينيب بنجاح في علاج الخط الأول من سرطان الدم النخاعي المزمن. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أنه مع وقت العلاج المطول ، من المحتم أن تكون هناك مرة ثانية بسبب الهدف في العيادة. مقاومة الأدوية التي تسببها الطفرات. على الرغم من أن أدوية الخط الثاني مثل dasatinib يمكنها التغلب على بعض طفرات المقاومة ، إلا أنها لا تستطيع التغلب على طفرة T315I في برنامج حماية البوابة BCR-ABL. على الرغم من أن عقار الباناتينيب من الخط الثالث يمكنه التغلب على طفرة T315I ، إلا أنه يزيد من مخاطر الانصمام الخثاري الوريدي ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وانسداد الشرايين الحاد ، مما يحد من تطبيقه السريري. لذلك ، فإن تطوير مثبط BCR-ABL الذي يمكنه التغلب على طفرات المقاومة المتعددة لإيماتينيب ولديه أمان جيد له قيمة سريرية مهمة.

استخدم الباحثون تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر وطوروا جزيءًا صغيرًا عالي النشاط CHMFL-48 من خلال تحسين الهيكل. أظهرت دراسات البروتين والخلية أن CHMFL-48 يمكن أن يثبط بشكل فعال كيناز من النوع البري BCR-ABL (وزن) وسلسلة من الطفرات المقاومة للإيماتينيب ، بما في ذلك T315I و F317L و E255K و Y253F و M351T. في الكشف عن مسارات إشارات الخلايا المتحولة من النوع البري BCR-ABL و BCR-ABL ، وجد أن CHMFL-48 يمكن أن يثبط بشكل كبير عملية الفسفرة الذاتية لـ BCR-ABL ومسارات إشارات المصب ، مثل STAT5 و CRKL ؛ وحظر دورة الخلية في المرحلة G0-G1 ، يحدث موت الخلايا المبرمج. تُظهر التجارب الديناميكية الدوائية في الجسم الحي أن CHMFL-48 يمكن أن يثبط بشكل كبير نمو الأورام المزروعة تحت الجلد في الفئران التي أنشأتها خلايا K562 بجرعة 25 مجم / كجم / يوم ، ويمكن أن يصل معدل تثبيط الورم (TGI) إلى 100٪. أظهر نموذج الماوس الذي تم إنشاؤه بواسطة خلايا p210-T315I BaF3 أيضًا تأثيرًا جيدًا مضادًا للورم. بجرعة 100 مجم / كجم / يوم يمكن أن يصل معدل تثبيط الورم إلى 48٪.