Darovasertib في علاج سرطان الجلد العنبي النقيلي (MUM): معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام يصل إلى 57٪!

IDEAYA Biosciences هي شركة متخصصة في علاج الأورام المتخصصة في مجال البحث وتطوير العقاقير الموجهة للفتك الاصطناعي. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة عن بيانات المرحلة 1/2 من التجربة السريرية الجارية (NCT03947385). تقوم التجربة بتقييم العلاج الأحادي darovasertib (IDE196) والجمع مع binimetinib لعلاج الأورام الصلبة ، بما في ذلك الورم الميلانيني العنبي النقيلي (MUM) والورم الميلانيني الجلدي.

أظهرت النتائج أن علاج العامل الفردي darovasetib لـ MUM أظهر تأثيرًا قويًا ، حيث بلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد 57 ٪ (البيانات التاريخية 37 ٪) ومتوسط ​​البقاء الكلي (OS) 13.2 شهرًا (البيانات التاريخية حوالي 7) الشهور) . بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت حالتان من الهدوء الجزئي (ORR=22 ٪) في العلاج المشترك لـ darovaseertib و binimetinib ، بينما كانت البيانات التاريخية 0-5 ٪.

التركيب الكيميائي لـ darovasertib (مصدر الصورة: selleckchem.com)

Darovasertib هو مثبط جزيء صغير قوي وانتقائي لـ PKC في المرحلة السريرية. PKC هو بروتين كيناز يعمل على مجرى Gtpase GNAQ و GNA11. حصلت IDEAYA على الترخيص العالمي الحصري لـ darovasetib من Novartis. في السابق ، أجرت شركة Novartis المرحلة الأولى من التجربة السريرية لعلاج MUM.

MUM هو نوع من سرطان العين مع ارتفاع معدل الطفرات الجينية GNAQ أو GNA11 ، مما يؤدي إلى الاعتماد على نشاط PKC. أثبتت المرحلة الأولى من التجربة السريرية التي أجرتها شركة Novartis النشاط السريري المبكر وتحمل darovaseertib. في الوقت الحالي ، تجري IDEAYA عددًا من التجارب السريرية لتقييم العلاج الأحادي darovasertib والعلاجات المركبة لعلاج مجموعة متنوعة من الأورام مع طفرات تنشيط GNAQ / GNA11 ، بما في ذلك MUM وسرطان الجلد وسرطان القولون والمستقيم.

قالت ميريديث ماكين ، دكتوراه في الطب ، المدير المساعد لأبحاث سرطان الجلد وسرطان الجلد في معهد سارة كانون للأبحاث في تينيسي: "في علاج MUM ، تعد بيانات معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد من العلاج الأحادي darovasetib مشجعة للغاية وممتازة. بسبب معدل البقاء التاريخي للمرض. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الجمع بين darovaseertib و binimetinib في علاج مغفرة جزئية مبكرة لـ MUM هو أيضًا مثير للغاية ، ويتراوح معدل مغفرة التاريخي من 0 إلى منخفض إلى متوسط ​​نسبة مكونة من رقم واحد. نحن نتطلع إلى نضج مجموعة البيانات.

1. الفعالية السريرية لداروفاسيرتيب كعامل وحيد في علاج الأورام الصلبة

اعتبارًا من الموعد النهائي للبيانات والتحليل في 13 أبريل 2021 ، في المرحلة 1/2 من التجربة السريرية التي أجرتها IDEAYA و Novartis ، تم تسجيل ما مجموعه 81 حالة من MUM الذين تلقوا علاج darovaseertib أحادي الوكيل BID (مرتين في اليوم) و 7 مرضى سرطان الجلد. وفقًا للإصدار 1.1 من معيار تقييم الفعالية للأورام الصلبة (RECIST v1.1) ، يمكن تقييم ما مجموعه 88 مريضًا للتأكد من سلامتهم و 81 مريضًا يمكن تقييم فعاليتهم. البيانات المبلغ عنها أولية وتستند إلى قاعدة بيانات غير مقفلة. لا يزال تقييم ومتابعة مجموعة العلاج الوحيد للتجارب السريرية مستمرين.

أظهرت النتائج الأولية أن: (1) معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد (OS) الذي لوحظ في الخط الثاني ، والخط الثالث ، والمعالجة المسبقة الشديدة (تم تلقي 7-8 برامج سابقًا) كان مرضى MUM 57٪ (95٪ CI : 44٪) ، 69٪) ، متوسط ​​البقاء الكلي (OS) كان 13.2 شهرًا. في مجتمع MUM مشابه ، كان معدل نظام التشغيل لمدة عام 37 ٪ ، وكان متوسط ​​نظام التشغيل 7 أشهر. (2) من بين 75 مريضًا قابلاً للتقييم من MUM ، كان لدى 61 ٪ (ن=46) انخفاض في حجم الورم ، و 20 ٪ (ن=15) كان لديهم انخفاض في الآفة المستهدفة من> ؛ 30 ٪ ، وأكدت حالة واحدة مغفرة كاملة. (3) في مجموعة الورم الميلانيني الجلدي ، كان 80 ٪ (ن=4) من المرضى الذين يمكن تقييمهم (ن=5) قد قللوا من حجم الورم وأكد واحد مغفرة جزئية. (4) تتوافق السلامة العامة للعلاج الأحادي darovaseertib مع التقارير السابقة ، بما في ذلك السمية المعدية المعوية الشائعة منخفضة الدرجة ولكن التي يمكن التحكم فيها وانخفاض ضغط الدم.

2. الفعالية السريرية لـ darovasertib و binimetinib في علاج MUM

يتم تقييم مزيج darovasertib و binimetinib وفقًا لتعاون التجارب السريرية واتفاقية توريد الأدوية الموقعة مع شركة Pfizer ، والتي تمت مراجعتها من قبل شركتين لدعم هدف ما يقرب من 40 مريضًا في مجموعة العلاج المركب من darovasertib و binimetinib انضم إلى المجموعة .

اعتبارًا من الموعد النهائي للبيانات والتحليل في 13 أبريل 2021 ، تم تسجيل 24 مريضًا مصابًا بمرض MUM في دراسة تركيبة darovaseertib و binimetinib ، وشارك 8 مرضى في دراسة مجموعة توسيع الجرعة في المرحلة 1/2 من المجموعة. البيانات المبلغ عنها أولية وتستند إلى قاعدة بيانات غير مقفلة. التجارب السريرية لمزيج من darovasertib و binimetinib جارية.

أظهرت النتائج الأولية ما يلي: (1) وفقًا لإرشادات RECIST 1.1 ، لوحظ أن حالتين (22٪) من 9 مرضى مصابين بمرض MUM والذين تلقوا ما لا يقل عن 2 مسح ضوئي بعد خط الأساس ، قد حصلوا على مغفرة جزئية ، بما في ذلك حالة واحدة مؤكدة مغفرة جزئية و 1 مغفرة جزئية غير مؤكدة. التخفيف (-40.5٪) بانتظار فحص التأكيد. (2) أظهر 79٪ من مرضى MUM الذين يمكن تقييمهم والذين تلقوا فحصًا واحدًا على الأقل بعد خط الأساس انكماشًا في الورم. لم تنضج بيانات معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) بعد ، ولا تزال المتابعة مستمرة. (3) يتم اختيار الجرعة المجمعة لمرحلة توسيع الجرعة 1/2 بناءً على توقعات النشاط والتسامح العام في مجموعة العلاج الأكبر. (4) في مرضى MUM ، تشمل الأحداث الضائرة الملحوظة المتعلقة بعلاج arovasetib و binimetinib المركب: الغثيان والقيء والإسهال والطفح الجلدي والوذمة وزيادة AST / ALT وزيادة CK (GG gt ؛ 10٪) ؛ انخفاض ضغط الدم (GG لتر ؛ 10٪).

تركز استراتيجية التطوير الإكلينيكي لـ IDEAYA في MUM على الجمع بين darovasertib ، بما في ذلك الدمج مع مثبط MEK binimetinib ، ودراسة سريرية منفصلة مع مثبط cMET crizotinib (crizotinib). تستند كل دراسة إلى Cooperated with Pfizer للتجارب السريرية واتفاقيات توريد الأدوية.