سانوفي CD38 الأجسام المضادة Sarclisa تركيبة العلاج المرحلة الثالثة سريريا لفترات طويلة بشكل كبير البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم وحققت الإغاثة العميقة!

أعلنت سانوفي مؤخرا النتائج الإيجابية للمرحلة الثالثة IKEMA التجارب السريرية لC38 تستهدف دواء الأجسام المضادة ساركليسا (isatuximab) لعلاج المايلوما المتعددة المنتكسة و / أو الحرارية (MM). وتظهر النتائج أنه بالمقارنة مع carfilzomib (Kyprolis®) + dexamethasone (KD)، وساركليسا + carfilzomib + ديكساميثازون (S-KD) مخطط يقلل بشكل كبير من خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 47٪. كما يظهر الإغاثة العميقة كبيرة سريريا (مرض بسيط المتبقية [MRD] معدل سلبي: 29.6٪ مقابل 13٪).

IKEMA (NCT03275285) هي تجربة سريرية عشوائية متعددة المراكز ومفتوحة التسمية تسجل 302 مريض مصابين بالورم النخاعي المتعدد الانتكاسي و/أو الانكساري في 69 مركزًا سريريًا في 16 بلدًا. وكان المريض قد تلقى سابقا 1-3 العلاجات المضادة للروما النخاعية. خلال التجربة، تم غرس ساركليسا عن طريق الوريد بجرعة 10 ملغم/كجم، مرة واحدة في الأسبوع لمدة أربعة أسابيع، ثم غرس مرة كل أسبوعين. وكان Carfilzomib في 20/56 ملغم / م2 مرتين في الأسبوع. تم استخدام الجرعة القياسية أثناء العلاج ديكساميثازون. نقطة النهاية الأساسية لتجربة IKEMA هي البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم (PFS). وتشمل نقاط النهاية الثانوية معدل الاستجابة الإجمالي (ORR)، والاستجابة الجزئية الجيدة أو استجابة أفضل (≥VGPR)، والحد الأدنى من الأمراض المتبقية (MRD)، ومعدل الاستجابة الكامل (CR)، والبقاء على قيد الحياة (OS)، والسلامة.

في 12 مايو من هذا العام، أعلنت سانوفي أن تجربة IKEMA قد وصلت إلى نقطة النهاية الأولية في أول تحليل منتصف المدة المخطط له مسبقًا: بالمقارنة مع خطة الرعاية القياسية KD ، نظام الأدوية الثلاثة من Sarclisa + carfilzomib + dexamethasone (S-KD) إطالة PFS بشكل كبير ، مما يقلل بشكل كبير من خطر تطور المرض أو الوفاة.

وأظهرت البيانات التفصيلية التي صدرت هذه المرة أنه بالمقارنة مع مجموعة KD (n = 123) ، فإن مجموعة S-KD (n = 179) خفضت خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 47٪ (HR = 0.531 ، 99% CI: 0.318-0.889، p = 0.0007)، PFS طويلة بشكل كبير (متوسط PFS: لم يصل إلى 19.15 شهر). بالمقارنة مع KD، أظهر نظام S-KD تأثيرات علاجية متسقة في مجموعات فرعية متعددة.

نقطة النهاية الثانوية: لم يكن هناك فرق مهم إحصائيًا في ORR بين مجموعة S-KD ومجموعة KD (86.6٪ مقابل 82.9٪؛ p = 0.1930). وكان معدل مغفرة كاملة (CR) 39.7٪ في مجموعة S-KD و 27.6٪ في مجموعة KD. وكانت نسبة VGPR لمجموعة S-KD 72.6%، ومجموعة KD 56.1%. وكان معدل مغفرة مغفرة كاملة MRD سلبية في مجموعة S-KD 29.6٪ وأنه في مجموعة KD كان 13٪، مشيرا إلى أن ما يقرب من 30٪ من المرضى في مجموعة S-KD لا يمكن الكشف عن خلايا المايلوما متعددة في حساسية 1/100000 باستخدام تسلسل الجيل التالي. وفي تحليل منتصف المدة، لم تنضج بعد بيانات البقاء على قيد الحياة عموما.

في هذه الدراسة، كانت سلامة Sarclisa و تحملها متسقة مع خصائص السلامة ساركليسا لوحظت في التجارب السريرية الأخرى، ولم يتم ملاحظة أي إشارات أمان جديدة.

سيتم الإعلان عن نتائج الاختبار المذكورة أعلاه في المؤتمر الافتراضي للجمعية الأوروبية لأمراض الدم (EHA25) في 14 يونيو، وستكون بمثابة الأساس لتقديم التطبيقات التنظيمية العالمية في وقت لاحق من هذا العام.

وقال فيليب مورو، العضو المنتدب، قسم أمراض الدم، مستشفى جامعة نانت، فرنسا: "في تجربة المرحلة الثالثة IKEMA، قلل بروتوكول S-KD من خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 47٪ مقارنة ببروتوكول KD. هذه النتائج تشير إلى أن Sarclisa لديه إمكانات تصبح معيارا جديدا للعلاج السريري للوم النخاعي المتكررة متعددة.

وقال جون ريد، العضو المنتدب، الرئيس العالمي للبحث والتطوير في سانوفي: "هذه هي التجربة الثانية للمرحلة الثالثة لإثبات أنه عندما يتم إضافة ساركليسا إلى خطة الرعاية القياسية، تكون الفعالية أفضل من خطة الرعاية القياسية. هذه النتائج تثبت كذلك أن هذا المضادة لـ CD38 واحدة المضادة المحتملة لديه القدرة على أن يكون لها تأثير مفيد على المرضى. ونحن نعتقد أن Sarclisa لديه القدرة على أن تصبح أول المضادة للD38 العلاج للوم النخاعي المتعددة. ونحن نتطلع إلى نتائج التجارب السريرية المستقبلية لفهم تأثير ساركليسا في المراحل المبكرة من المرض".

المايلوما المتعددة (MM) هو ثاني أكثر أنواع سرطان الدم شيوعًا، حيث يوجد أكثر من 138,000 حالة تم تشخيصها حديثًا في جميع أنحاء العالم كل عام. وفي أوروبا، يتم تشخيص 000 39 حالة كل عام؛ في الولايات المتحدة، يتم تشخيص 32,000 حالة كل عام. على الرغم من العلاجات المتاحة، MM لا يزال الورم الخبيث غير قابل للشفاء ويرتبط مع عبء شديد على المرضى. لأن MM لا يمكن الشفاء، ومعظم المرضى في نهاية المطاف الانتكاس ولم تعد تستجيب للعلاجات المتاحة حاليا.

العنصر الصيدلاني النشط لسارليسا isatuximab هو جسم مضاد أحادي النسيلة IgG1 chimeric الذي يستهدف epitopes محددة على مستقبلات CD38 من خلايا البلازما ويمكن أن تؤدي إلى مجموعة متنوعة من آليات العمل الفريدة، بما في ذلك تعزيز موت الخلايا السرطانية المبرمجة (المبرمج) والمناعة تنظيم النشاط. يتم التعبير عن CD38 في مستويات عالية على عدة خلايا المايلوما (MM) وهو هدف مستقبلات سطح الخلية لعلاج الأجسام المضادة في MM والأورام الخبيثة الأخرى. في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي، تم منح isatuximab وضع المخدرات اليتيم لعلاج المايلوما المتعددة الانتكاس أو الانكسار (R/R MM). حاليا، سانوفي هو أيضا تقييم إمكانات isatuximab في علاج الأورام الخبيثة الدموية الأخرى والأورام الصلبة.

في مارس من هذا العام، تمت الموافقة Sarclisa من قبل ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية للجمع بين بوماليدوميد و ديكساميثازون (بوم ديكس) للبالغين RRMM الذين تلقوا سابقا ما لا يقل عن 2 العلاجات (بما في ذلك ليناليميد ومثبطات البروتياسوم) المريض. وفي وقت سابق من هذا الشهر، وافقت المفوضية الأوروبية أيضاً على برنامج ساركليسا المشترك.

حصل ساركليسا على موافقة تنظيمية بناء على بيانات من دراسة المرحلة الثالثة الرئيسية ICARIA-MM. هذه هي المرحلة الثالثة الأولى من الدراسة لتقييم النتائج الإيجابية لساركليسا جنبا إلى جنب مع برامج الرعاية القياسية، ويسجل المرضى الذين يعانون من الانتكاس والانكسار المايلوما المتعددة التي يصعب علاجها بشكل خاص ويكون لها تشخيص ضعيف (وسيط العلاج المضادة للنخاع تلقى 3 أنواع)، مما يعكس الممارسة السريرية في العالم الحقيقي. وأظهرت النتائج أنه في هؤلاء المرضى، والعلاج المشترك من Sarclisa وبوم ديكس إطالة إلى حد كبير البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم من المرض مقارنة مع الرعاية القياسية (pomidol + dexamethasone، بوم-ديكس) (متوسط PFS: 11.53 شهر مقابل 6.47 شهر)، تم تخفيض خطر تطور المرض أو الوفاة بشكل كبير بنسبة 40٪ (HR = 0.596؛ 95٪ CI: 0.44-0.81؛ p = 0.0010)، وتحسنت بشكل كبير معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) : 60.4% مقابل 35.3%، p<0.0001), and="" showed="" therapeutic="" benefits="" in="" various="" subgroups,="" including="" patients="" ≥75="" years="" of="" age,="" patients="" with="" renal="" insufficiency,="" and="" refractory="" patients="" with="">

وسوف تصبح Sarclisa أول منافس مباشر من جونسون آند جونسون للوزن الثقيل CD38 المخدرات المستهدفة Darzalex بعد إطلاقها. وقد تم إطلاق هذا الأخير في عام 2015، حيث بلغت المبيعات العالمية 2.998 مليار دولار أمريكي في عام 2019، بزيادة قدرها 48.0٪ عن العام السابق. ويتوقع محللو بنك وول ستريت للاستثمار جيفريز أن تتجاوز ذروة مبيعات ساركليسا السنوية مليار دولار بعد إدراجها في القائمة.

حاليا، سانوفي هو تقدم العديد من الدراسات السريرية المرحلة الثالثة لتقييم isatuximab في تركيبة مع العلاجات القياسية المتاحة حاليا لعلاج مرضى RRMM أو المرضى مرضى MM تشخيص حديثا. MM هو ثاني الورم الخبيث الأكثر شيوعا في نظام الدم، مع أكثر من 1.38 مليون مريض في جميع أنحاء العالم كل عام. بالنسبة لمعظم المرضى، لا يزال MM غير قابل للشفاء، لذلك هناك حاجة طبية كبيرة غير ملباة في هذا المجال.