مرض سانوفي بومبي الجيل الثاني من العلاج ببدائل الإنزيم Avalglucosidase Alfa وجها لوجه المرحلة الثالثة النجاح السريري!

أعلنت شركة Sanofi مؤخرًا عن النتائج الإيجابية لدراسة المرحلة الثالثة من COMET وجهاً لوجه للعلاج ببدائل الإنزيم (ERT) avalglucucididfa alfa (neoGAA). أظهرت البيانات أن الدواء أظهر تحسينات مهمة سريريًا في المظاهر الرئيسية لمرض بومبي المتأخر (LOPD) (اضطراب التنفس وانخفاض الحركة). وصلت الدراسة أيضًا إلى نقطة النهاية الأولية: في مرضى LOPD ، أظهر avalglucosidase alfa عدم النقص في تحسين وظيفة الجهاز التنفسي مقارنةً بالعقار القياسي Lumizyme (alglucosidase alfa ، aglucosidase alpha). ستشكل هذه البيانات الأساس للإيداع التنظيمي العالمي المتوقع في النصف الثاني من هذا العام. سابقا ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (Avda) avalglucosidase alfa للحصول على مؤهل دوائي مميز (BTD) وتأهيل المسار السريع (FTD) لعلاج مرض بومبي.

COMET هي دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، وجها لوجه المرحلة الثالثة التي التحقت 100 طفل وبالغ مع LOPD الذين لم يتلقوا العلاج من قبل في 56 مركزًا في 20 دولة. في الدراسة ، تم تقسيم هؤلاء المرضى عشوائيًا إلى مجموعتين وتلقوا ضخًا في الوريد من 20 ملغم / كغم أفالجلوكوسيداز ألفا أو 20 ملغم / كغم أغلوكوسيداز ألفا (رعاية قياسية) كل أسبوعين لمدة 49 أسبوعًا. بعد 49 أسبوعًا ، تحول المرضى الذين يتلقون رعاية قياسية إلى علاج مفتوح التسمية مع avalglucosidase alfa عند 20 مجم / كجم. كانت نقطة النهاية الرئيسية للدراسة: النسبة المئوية للقدرة الحيوية القسرية (FVC) التي تم توقعها في وضع رأسي لتقييم التغيرات في وظيفة العضلات التنفسية.

تشير البيانات إلى أنه مقارنة بأدوية الرعاية القياسية (95٪ مجال ثقة ، -0.13 / 4.99) ، زادت النسبة المئوية لمتلازمة نقص المناعة المكتسب التي يتوقعها المرضى الذين يتلقون avalglucosidase alfa بنسبة 2.4 نقطة مئوية ، وتجاوز التحسن العددي في وظيفة الجهاز التنفسي عدم النقص في تصميم الدراسة. المؤشر (p=0.0074).

كما قامت نقطة النهاية الأولية بقياس التفوق أيضًا ، مما يدل على أن ميزة avalglucosidase alfa لم تكن ذات دلالة إحصائية (p=0.0626). لذلك ، وفقًا للنظام الهرمي لبرنامج البحث ، لا يوجد اختبار إحصائي رسمي لجميع نقاط النهاية الثانوية.

كانت نقطة النهاية الثانوية الرئيسية في هذه الدراسة هي اختبار المشي لمدة 6 دقائق (6MWT) لقياس التنقل. كان لدى المرضى الذين عولجوا بـ avalglucosidase alfa مسافة 30 مترًا أكثر من المرضى الذين تلقوا دواء رعاية قياسيًا (مجال الموثوقية 95٪: 1.33-58.69). قيمت نقاط النهاية الثانوية الأخرى قوة عضلات الجهاز التنفسي ، والوظيفة الحركية ، ونوعية الحياة.

بالإضافة إلى ذلك ، قام تحليل أولي محدد مسبقًا بتقييم نسبة FVC المتوقعة و 6 MWT بين المرضى الذين تحولوا من علاج الرعاية القياسي إلى علاج avalglucosidase alfa في الأسبوع 49 خلال فترة توسيع التسمية المفتوحة للدراسة. نظرًا للتسجيل المتسلسل ، عند نقطة التحليل الأولية: 97 أسبوعًا ، توقع 20 من بين 49 مريضًا تم تحويلهم بيانات FVC و 21 مريضًا لديهم بيانات 6MWT. من بين هؤلاء المرضى الذين تم تحويلهم ، أظهر avalglucosidase alfa تحسنًا في FVC (95٪ CI: -1.95 / 2.25) بمقدار 0.15 نقطة و 6 MWT (95٪ CI: -3.87 / 50.51) بمقدار 23.32 مترًا.

يمكن مقارنة سلامة avalglucosidase alfa بأدوية الرعاية القياسية. خلال فترة التعمية المزدوجة التي تبلغ 49 أسبوعًا ، عانى 44 مريضًا في مجموعة avalglucosidase alfa و 45 مريضًا في مجموعة الرعاية القياسية من أحداث سلبية (AE). كانت هناك 6 أحداث سلبية خطيرة في مجموعة avalglucosidase alfa و 7 في مجموعة العلاج القياسية. كان هناك عدد أقل من المرضى الذين يعانون من أحداث ضائرة شديدة (SAE) في مجموعة avalidase alfa (8 مرضى ، بما في ذلك 1 محتمل متعلق بالعلاج من SAE) مقارنة بمجموعة الرعاية القياسية (12 مريضًا ، بما في ذلك 3 حالات محتملة ذات صلة بالعلاج).

في مجموعة الرعاية القياسية ، كان لدى 4 مرضى أحداث سلبية أدت إلى إيقاف الدراسة ، وتوفي مريض واحد من حدث ضائر لاحتشاء عضلة القلب الحاد (لا علاقة له بالعلاج). في مجموعة avalglucosidase alfa ، لم يتوقف أي مريض أو يموت. كان لمجموعة avalglucosidase alfa (25.5٪) تفاعل واحد على الأقل متعلق بالتسريب محدد بواسطة البروتوكول من مجموعة الرعاية القياسية (32.7٪). يتم حاليًا تحليل بيانات المناعة المناعية وسيتم الإعلان عنها في مؤتمر طبي مستقبلي.

قال د. جوردي دياز-مانيرا ، أستاذ الأمراض العصبية والعضلية والطب التحويلي وعلم الوراثة ، مركز أبحاث الضمور العضلي بجامعة جون والتون ، جامعة نيوكاسل ، المملكة المتحدة:" ؛ مرض بومبي سوف يتدهور العضلات تدريجيًا ويضعف الناس. والأهم من ذلك ، أن النظام العلاجي الجديد سيتيح للمرضى تحقيق تحسينات ذات مغزى سريريًا في القياسات المتعددة لوظائف الجهاز التنفسي والحركية. إن نتائج دراسة المرحلة الثالثة من COMET مشجعة للغاية ، وقد تمت إضافة المزيد من الأدلة السريرية لإثبات أن avalglucosidase alfa هي القدرة على توفير خيارات علاجية جديدة في معالجة الأعراض المميزة لهذا المرض."؛

قال جون ريد ، العضو المنتدب ، الرئيس العالمي للبحث والتطوير لشركة Sanofi: “يسعدنا أن avalglucosidase alfa أظهر تحسينات مهمة سريريًا في وظيفة ونشاط الجهاز التنفسي ، كما تم قياسه من خلال المؤشرات الإنذارية القياسية المقبولة لمرض بومبي. تؤكد هذه النتائج طموحنا لاستخدام avalglucosidase alfa كمعيار جديد للعناية بمرض بومبي."؛

بومبي باثواي (مصدر الصورة: foodnhealth.org)

ينتج مرض بومبي عن عيوب وراثية أو خلل في حمض إنزيم ألفا غلوكوسيداز (GAA) ، مما يؤدي إلى تراكم الجليكوجين في العضلات (بما في ذلك العضلات القريبة والحجاب الحاجز) ، مما يؤدي في نهاية المطاف إلى تلف العضلات التدريجي ولا رجعة فيه. يصيب هذا المرض النادر حوالي 50.000 شخص في جميع أنحاء العالم ، ويمكن أن يظهر في أي عمر من الرضع إلى أواخر مرحلة البلوغ. يصنف مرض بومبي عادة كمرض بومبي المتأخر (LOPD) أو مرض بومبي الطفلي (IOPD). يظهر مرضى LOPD عادة من السنة الأولى من العمر إلى أواخر مرحلة البلوغ. الأعراض المميزة لـ LOPD هي ضعف وظائف الجهاز التنفسي وضعف عضلة الهيكل العظمي ، مما يؤدي في كثير من الأحيان إلى ضعف القدرة على ممارسة الرياضة. يحتاج المرضى عادةً إلى كرسي متحرك للمساعدة في الحركة ، أو قد يحتاجون إلى تهوية ميكانيكية للمساعدة في التنفس. الفشل التنفسي هو السبب الأكثر شيوعًا للوفاة في المرضى الذين يعانون من مرض بومبى. عندما يصنف مرض بومبي على أنه IOPD ، تبدأ الأعراض في الظهور قبل سن واحد. بالإضافة إلى ضعف العضلات الهيكلية ، تتأثر وظيفة القلب أيضًا بشكل عام.

الغرض من العلاج باستبدال إنزيم Pompeii&(ERT) هو إدخال الإنزيمات (GAA) في الجسيمات الليزوزومية في خلايا العضلات لاستبدال GAA المفقود أو الناقص. GAA هو إنزيم ضروري لمنع تراكم الجليكوجين في العضلات. Avaloglucosidase alfa هو مرض بومبي ERT قيد التطوير ، والذي يهدف إلى تحسين إيصال الإنزيمات إلى خلايا العضلات ، خاصةً العضلات الهيكلية. بالمقارنة مع دواء العناية القياسي alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha) ، يزداد محتوى mannose-6-phosphate (M6P) من avaloglucosidase alfa بنحو 15 مرة ، والغرض هو المساعدة في زيادة امتصاص الإنزيمات الخلوية والجليكوجين في الأنسجة المستهدفة واضح. لم يتم تأكيد الصلة السريرية لهذا الاختلاف.

Lumizyme (glucosidase alpha) هو الجيل الأول من ERT الذي طورته شركة Sanofi وتمت الموافقة عليه لعلاج مرض بومبي. avaloglucosidase alfa هو الجيل الثاني من glucosidase alpha (alglucosidase alfa) ERT ، وهو مصمم خصيصًا لتعزيز استهداف المستقبلات وامتصاص الإنزيمات لتعزيز إزالة الجليكوجين عن طريق تقارب أكبر لمستقبلات M6P على خلايا العضلات وتحسين الفعالية السريرية للجلوكوزيداز ألفا. في الدراسات قبل السريرية ، أظهر avaloglucosidase alfa حوالي 5 أضعاف فعالية aglucosidase α في تقليل جليكوجين الأنسجة. في نموذج الفأر لمرض بومبي ، أظهر avaloglucosidase alfa مستوى مماثل من تقليل الركيزة عند جرعة خامسة من aglucosidase alpha.