يحتوي Savolitinib على العديد من المفاجآت ولديه إمكانات كبيرة لعلاج السرطانات المتعددة

يمكن العثور على التنشيط غير الطبيعي لمسار MET في العديد من أنواع السرطان ، وخاصة في سرطان الرئة ، وهو هدف قيادة مهم للغاية. يوجد الجين الورمي الأولي MET على الذراع الطويلة للكروموسوم البشري 7 ، ومنتج البروتين المشفر هو بروتين c-MET ، الذي له نشاط التيروزين كيناز. يمكن أن تكتسب الأورام انتشارًا غير طبيعي وعدوانية من خلال مسار HGF / MET المفرط النشاط.

تم اكتشاف Savolitinib (AZD6094) بواسطة شركة Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ويتم تطويره حاليًا بشكل مشترك بواسطة Hutchison Whampoa Pharmaceuticals و AstraZeneca. وهو مثبط انتقائي للغاية لمستقبلات التيروزين كيناز c-Met. في المؤتمر الطبي هذا العام ، تفاجأ سافوليتينيب بسرور وأظهر إمكانات كبيرة للعلاج.

1. يؤثر MET على تشخيص سرطان الخلايا الكلوية الحليمي ، مثبطات MET أفضل من العلاج القياسي

سرطان الخلايا الكلوية الحليمي (PRCC) هو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الخلايا الكلوية غير الصافي ، ويمثل حوالي 10٪ إلى 15٪ من الأورام الخبيثة الكلوية. نظرًا لأن طفرات الجين الورمي MET قد تكون السبب المرضي لبعض مرضى PRCC ، فقد يكون تثبيط مسار إشارات طفرة MET علاجًا موجهًا مناسبًا. أعلن المؤتمر الأمريكي لعلم الأورام السريري لعام 2020 (ASCO) عن نتائج دراسة المرحلة الثالثة SAVOIR لمواصلة تقييم فعالية Savolitinib مقارنةً بعلاج sunitinib القياسي في PRCC الذي يحركه MET.

هذه دراسة سريرية عشوائية مفتوحة التسمية. تم تقسيم المرضى الذين يعانون من النقيلي PRCC مع طفرات MET المؤكدة (تضخيم MET و / أو HGF ، وزيادة عدد الطفرات في مجال الكروموسوم 7 و / أو MET kinase) بشكل عشوائي إلى مجموعتين ، على التوالي تلقوا علاج Savolitinib (600 متر ، مرة واحدة في اليوم) وعلاج سونيتينيب (50 مجم مرة في اليوم) علاج لمدة 4 أسابيع / توقف لمدة أسبوعين. كانت نقطة النهاية الرئيسية للدراسة هي تقييم لجنة المراجعة المستقلة (BICR) للبقاء الخالي من التقدم (PFS) وفقًا لـ RECIST 1.1. تشمل نقاط النهاية الثانوية البقاء الكلي (OS) ، ومعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) ، والسلامة والتحمل.

اعتبارًا من قطع البيانات في أغسطس 2019 ، تم اختيار 60 مريضًا فقط من أصل 180 مريضًا مخططًا لهم بصورة عشوائية (sivotinib n=33 ، sunitinib n=27). معظم المرضى لديهم عدد متزايد من الكروموسوم 7 (Savolitinib 91٪؛ sunitinib 96٪) ولم يتلقوا علاجًا سابقًا (Savolitinib 85٪؛ sunitinib 93٪).

مقارنة بمجموعة Savolitinib ، تحسنت كل من PFS و OS و ORR لمجموعة Savolitinib عدديًا: كان PFS لمجموعة Savolitinib ومجموعة سونيتينيب 7.0 أشهر مقابل 5.6 شهرًا (معدل ضربات القلب=0.71 ، P=0.313) ؛ كان نظام التشغيل غير مقدّر مقابل 13.2 شهرًا (معدل ضربات القلب=0.51 ، P=0.110) ؛ كان ORR 27 ٪ (9/33) مقابل 7 ٪ (2/27) ، ومعدل السيطرة على المرض لمدة 6 أشهر (DCR) على التوالي هو 48 ٪ مقابل 37 ٪ ، و DCR لمدة 12 شهرًا هو 30 ٪ مقابل 22 ٪.

على الرغم من أن عدد المرضى ووقت المتابعة محدودان ، فقد أظهر Syvotinib فعالية مشجعة ، وبالمقارنة مع sunitinib ، فقد تحسنت سلامته بشكل ملحوظ.

2. يمكن لمثبطات MET أن تمنع بشكل كبير نمو خلايا سرطان المعدة التي يتم تضخيمها بواسطة MET

يمكن أن يؤدي التعبير غير الطبيعي عن الميوسين إلى تعزيز الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) ، مما يؤدي إلى تكوين الورم. تشمل المسارات المرتبطة بالورم c-MET و β-catenin المرتبط بالموسين. أعلنت 2020ASCO عن دراسة أساسية استكشفت خصائص التعبير عن مسارات إشارات MET و MUC5AC و MUC5B و MUC6 EMT في خطوط خلايا سرطان المعدة البشري (GC) ، وأوضحت أيضًا الاختلافات في حساسية هذه الخطوط الخلوية لـ Tepotinib.

قيمت الدراسة النشاط المضاد للورم لـ Tepotinib في خطوط خلايا GC. تم تحليل تأثيرات Tepotinib على حيوية الخلية (IC50) ، وموت الخلايا المبرمج ، ومسارات إشارات EMT ، و c-MET ، و-catenin بواسطة MTS ، وقياس التدفق الخلوي ، والنشاف الغربي وطرق PCR في الوقت الحقيقي (qRT-PCR).

Tepotinib له تأثير مثبط للنمو يعتمد على الجرعة على خلايا SNU620 و MKN45 و KATO التي تم تضخيمها بواسطة c-MET ، ويمكن أن تحفز موت الخلايا المبرمج ، لكن Tepotinib ليس له تأثير علاجي على خلايا MKN28 و AGS مع تقليل c-MET يمكن لـ Tepotinib أيضًا أن يقلل بشكل كبير من مستويات c-MET الفسفورية ، إجمالي c-MET ، ERK الفسفوري ، إجمالي ERK ، β-catenin و c-Myc في خلايا SNU620 و MKN45. على العكس من ذلك ، فإن الدواء أقل نشاطًا على خلايا KATO. قلل Tepotinib بشكل كبير من التعبير عن MMP7 و COX-2 و WNT1 و MUC5B و c-Myc وغيرها من الجينات المعززة لـ EMT في MET التي تعبر عن خلايا GC ، وزاد من التعبير عن GSK3β و ECAD وغيرها من الجينات المثبطة MUC5AC و MUC6 EMT. في نموذج الكسب غير المشروع للفأر ، تم تقليل حجم الورم لدى الفئران في مجموعة العلاج الفموي Tepotinib 10 ملجم / كجم / يوم بشكل كبير ، وتسبب Tepotinib من الناحية النسيجية في حدوث نخر أكثر من المجموعة الضابطة.

تشير البيانات إلى أن Tepotinib قد يكون له تأثير علاجي على GC المضخم لـ c-MET ، وهناك حاجة إلى دراسات سريرية لتأكيد هذا التأثير العلاجي.

3. سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة - دراسة سريرية مسجلة للمرحلة الثانية من Sevotinib (NCT02897479)

في الاجتماع السنوي لـ ASCO في عام 2020 ، أبلغ فريق البروفيسور لو شون من مستشفى الصدر بجامعة شنغهاي جياوتونغ عن علاج طفرة تخطي MET 14 exon PSC (سرطان ساركوماتويد رئوي) أو أنواع فرعية أخرى من NSCLC مع Syvotinib. أحدث نتائج البحوث السريرية. في هذه الدراسة الصينية متعددة المراكز وذراع واحد من المرحلة الثانية ، تم تضمين 70 مريضًا يعانون من طفرات قفز MET 14 exon. كانت نسبة PSC عالية مثل 35.7٪ ، و 45 حالة (64.3٪) من الأنواع الفرعية الأخرى لـ NSCLC. تلقى المريض Syvotinib 600 مجم (وزن 50 كجم) أو 400 مجم (وزن الجسم&لتر ؛ 50 كجم) مرة واحدة يوميًا لمدة 21 يومًا حتى تطور المرض أو حدوث سمية غير مقبولة. نقطة نهاية البحث الرئيسية هي معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) الذي تقيمه لجنة المراجعة المستقلة (IRC) وفقًا لمعيار RECIST v1.1. تشمل نقاط النهاية الثانوية معدل التحكم في المرض (DCR) ، ومدة الهدوء (DoR) ، ووقت الإجراء (TTR) ، و PFS ، ومعدل PFS لمدة 6 أشهر ، والبقاء الإجمالي (OS) ، والسلامة والتحمل

وفقًا لتحليل المجموعة الفرعية بناءً على الأنواع الفرعية المرضية ، كان معدل ORR لمرضى PSC 50 ٪ ، وكان معدل DCR 90 ٪ ، ولم يتم الوصول إلى DoR بعد ؛ كان معدل ORR للمرضى الذين يعانون من أنواع فرعية أخرى من NSCLC 48.8٪ ، و DCR 95.1٪ ، و DoR وصل 9.6 شهرًا ، بمتوسط ​​PFS وصل إلى 9.7 شهرًا. وفقًا لتحليل المجموعة الفرعية بناءً على عدد خطوط العلاج ، كان معدل ORR للمرضى الذين عولجوا حديثًا 54.2٪ ، و DCR 95.8٪ ؛ كان معدل ORR للمرضى المعالجين 46.0٪ ، و DCR 91.9٪ ، ولم يتم الوصول إلى DoR بعد.

الأحداث الضائرة المرتبطة بعلاج Syvotinib (AE) هي في الغالب من الدرجة 1 إلى 2. تشمل التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (≥ 15٪) الوذمة المحيطية ، والغثيان ، وارتفاع AST / ALT ، والقيء. كان معدل حدوث انقطاع العلاج بسبب AEs ذات الصلة بالعلاج منخفضًا ، حوالي 14 ٪ ، ولم يحدث التهاب رئوي خلالي.

في الوقت الحالي ، على الرغم من عدم الموافقة على MET-TKI في الصين ، إلا أن الدراسة السريرية المحلية المسجلة للمرحلة الثانية (NCT02897479) لـ MET-TKI Savolitinib الصينية الأصلية للسكان الصينيين قد حققت نتائج جيدة. بناءً على هذا البحث ، عالج NMPA بالفعل Savolitinib في علاج MET. تم تضمين تطبيق الدواء الجديد لـ NSCLC مع 14 طفرة تخطي exon في مراجعة الأولوية. حتى الآن ، في الدراسات السريرية التي شملت أكثر من 1000 مريض في جميع أنحاء العالم ، أظهر Savolitinib فعالية إكلينيكية جيدة في مجموعة متنوعة من الأورام ذات جينات MET غير الطبيعية ولها خصائص أمان مقبولة. نتوقع أن تجلب لنا Savolitinib المزيد من المفاجآت في أبحاث المتابعة.