المجلة العلمية الفرعية: هزيمة مقاومة الأدوية والقضاء على الخلايا السرطانية!

يحتل سرطان الثدي ، القاتل الصحي الأول للنساء ، المرتبة الأولى بين النساء في العالم من حيث معدلات الاعتلال والوفيات. من بين مرضى سرطان الثدي ، يعاني حوالي 75٪ من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأستروجين ألفا (ERα). هذا النوع من السرطان غير قابل للشفاء حاليًا. حتى لو كان علاج الغدد الصماء متاحًا لتقليل تكراره والوفاة ، فلا يزال هناك فرصة لبعض الخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة ، مما يؤدي إلى ظهور مقاومة دوائية جديدة أو مكتسبة في الورم الأولي ويحفز السرطان النقيلي.

في الوقت الحالي ، لا يزال علاج سرطان الثدي الإيجابي ERα المقاوم للأدوية يمثل التحدي السريري الرئيسي ، وسوف ينتكس معظم مرضى السرطان النقيلي في غضون 7 سنوات. في الوقت نفسه ، فإن معظم علاجه المناعي غير ناجح. لذلك ، في غياب العلاجات البديلة ، لا يزال سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ ERα حاجة طبية لم تتم تلبيتها.

في الآونة الأخيرة ، أحرزت أبحاث العلاج السريري لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي ERα تقدمًا جديدًا مهمًا. نشر فريق بحثي من جامعة إلينوي في أوربانا شامبين دراسة جديدة في Science Translational Medicine. ارتباط مستقبلات هرمون الاستروجين لتعزيز مسار إشارات a-UPR في الخلايا السرطانية ، وبالتالي ضمان أن الأدوية المضادة للسرطان هي أكثر عرضة لقتل الخلايا السرطانية. لا يستطيع هذا الدواء القضاء بسرعة على 95٪ -100٪ من الخلايا السرطانية فحسب ، بل يمنع أيضًا الخلايا السرطانية من تطوير مقاومة للأدوية ويمنع تكرار الإصابة بالسرطان.

بادئ ذي بدء ، أجرت هذه الدراسة اختبارًا في المختبر على ErSO. تظهر نتائج الاختبار أن ErSO يمكنه تنشيط الاستجابة البروتينية غير المطوية المتوقعة (a-UPR) في المختبر ، والحث على نخر سريع وانتقائي لخلايا سرطان الثدي الإيجابية لـ ERα.

في وقت لاحق ، أجرى الباحثون تجارب في الجسم الحي على ErSO في العديد من نماذج الفئران القبلية قبل السريرية والتي تحمل طعوم xenografts من خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية المختلفة أو أورام الثدي المشتقة من المريض. تظهر نتائج الاختبار أن ErSO له تأثير كبير على الأورام الكبيرة (حوالي 300-400 مم 3). يتم إعطاء ErSO مرة واحدة في اليوم (عن طريق الفم ، 40 مجم / كجم لمدة 21 يومًا). تجاوز معدل الحد من الورم في جميع الحالات 90٪ ، و 6 فئران أربعة منهم ليس لديهم أورام يمكن اكتشافها. أظهرت دراسات الجرعات المتغيرة أنه مع ErSO مرة واحدة في الأسبوع عن طريق الوريد أو عن طريق الفم ، عند أعلى جرعة ، يتراجع الورم تمامًا.

اختبر الباحثون أيضًا قدرة ErSO على إحداث تراجع في أورام ERα المتحولة. استخدموا لوسيفيراز لنقل خلايا سرطان الثدي T47D و MCF-7 التي تحتوي على طفرات Y537S أو D538G في الفئران ، وقسموا الفئران إلى نماذج TYS- و TDG- و MYS- و MDG- أربعة. بعد 7-14 يومًا من البحث ، أظهرت بيانات شاملة من أربعة نماذج من الفئران ذات طعم أجنبي للورم أن 38 من 39 ورمًا قد تراجعت إلى أكثر من 95٪ ، وأن 18 منها قد تراجعت إلى مستوى لا يمكن اكتشافه.

بعد ذلك ، قام الباحثون بتقييم ما إذا كان ErSO قد تسبب في استجابة دائمة في نموذج TYS-mouse. أظهرت نتائج الاختبار أنه في غضون 6 أشهر بعد توقف علاج ErSO ، لم يكن أي من الفئران مصابًا بتكرار الورم. بعد أن تلقت الفئران جرعة دون المستوى الأمثل من ErSO ، أظهرت الأورام انحدارًا شبه كامل ، بينما كانت الأورام المعاد نموها لا تزال حساسة تمامًا للدورة الثانية من علاج ErSO. تم حل 16 من أصل 17 ورمًا متكررًا أكثر من 95٪. تلاشى أحد عشر ليصبح غير قابل للكشف.

لتقييم فعالية ErSO على أورام الثدي البشرية ERα غير المتجانسة والمتحولة ، استخدم الباحثون نموذج PDX المستقل عن الهرمونات المسمى ST941 / HI. يحمل نموذج PDX طفرة ERαY537S وهو ورم إيجابي التعبير عن ERα. بعد 14 يومًا من علاج ErSO الفموي ، تم حل جميع أورام ST941 / HI ، ولم تكتشف 6 من كل 10 فئران تكرار الورم حتى بعد 30 يومًا من إيقاف العلاج.

نظرًا لأن الأورام التي انتشرت إلى أجزاء أخرى من الجسم هي المسؤولة عن وفاة معظم مرضى سرطان الثدي ، فقد استكشفت هذه الدراسة أيضًا قدرة ErSO على استئصال الأورام في المواقع النقيلية الرئيسية. لاحظ الباحثون في فأر مصاب بورم خبيث رئوي واسع النطاق ناتج عن حقن الوريد الذيل ، وعلاج ErSO عن طريق الفم كل يوم ، وعلاج لمدة 7 أيام ، وانحسر الورم في الفئران تمامًا ، ولم يتكرر بعد 4 أشهر. في الوقت نفسه ، نجح علاج ErSO أيضًا في حل الأورام النقيلية الكبيرة في العظام والجمجمة في فئران طعم أجنبي محقونة في الوريد الذيل. هذا يدل على أن علاج ErSO يمكن أن يقلل بشكل كبير من عبء السرطان النقيلي.

لا يمكن لعقار الجزيء الصغير الجديد ErSO في هذه الدراسة فقط تحفيز انحدار الورم ، ومنع تكرار السرطان والورم الخبيث ، ولكن أيضًا يمنع ظهور مقاومة الأورام للأدوية. في هذه الدراسة ، في أكثر من 100 فأر عولجت بـ ErSO ، لم يلاحظ الباحثون أورام مقاومة لـ ErSO. حتى في حالة التكرار ، يظل الورم المتكرر حساسًا تمامًا لإعادة معالجة ErSO. مقارنة بعلاجات المثبطات المضادة للسرطان ، يمكن لجزيئات ErSO الصغيرة أن تحفز تراجع ورم الثدي عن طريق الإفراط في تنشيط مسارات حماية خلايا الورم ، والتي يمكن وصفها بأنها استراتيجية جديدة لمكافحة السرطان ، والتي ستوفر منظورًا بحثيًا جديدًا لعلاج السرطان بأهداف معروفة . .