أول مثبط DPP1 Brensocatib يقلل بشكل كبير من خطر تفاقم الرئة!

إنزمد هي شركة عالمية للأدوية الحيوية مكرسة لتغيير حياة المرضى الذين يعانون من أمراض نادرة شديدة. مؤخرا، أعلنت الشركة أن النتائج النهائية للمرحلة الثانية ويلو الدراسة تقييم brensocatib (المعروف سابقا باسم INS1007) في علاج التليف الكيسي الاصحاب القصبات (NCFBE) وقد نشرت في مجلة نيو انغلاند للطب (NEJM) [انظر:المرحلة 2 محاكمة من مثبطات DPP-1 Brensocatib في Bronchiectasis]. كما تم الإعلان عن بيانات جديدة من تحليل المجموعة الفرعية البحثية في الاجتماع الإلكتروني للجمعية الأوروبية للتنفس لعام 2020 (ERS) في نفس اليوم.

brensocatib هو جديد, الأول في الفئة, عن طريق الفم, عكس, dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) المانع, حاليا قيد التطوير لعلاج أمراض القصبات وغيرها من الأمراض الالتهابية. في الولايات المتحدة، وقد منحت brensocatib تصنيف المخدرات اختراق (BTD) لعلاج NCFBE الكبار والحد من تدهور المرض. حاليا، لا يوجد علاج محدد لNCFBE.

وأظهرت نتائج دراسة ويلو أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي، خفضت brensocatib بشكل كبير من خطر تفاقم الرئتين في المرضى الذين يعانون من NCFBE. وبالنظر إلى الحلقة المفرغة للالتهاب، وتلف الرئة والعدوى، والافتقار الحالي إلى العلاجات المعتمدة من الأدوية، فإن هذه النتائج حاسمة.

ويلو هي دراسة عالمية وعشائية ومزدوجة التعمية التي يتم التحكم فيها بالغفل المرحلة الثانية التي قيمت فعالية وسلامة brensocatib في علاج المرضى البالغين الذين يعانون من NCFBE. وأظهرت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية: بالمقارنة مع الدواء الوهمي, جرعتين من brensocatib (10mg و 25mg) إطالة الوقت إلى تفاقم الرئة الأولى خلال 24 أسبوعا (6 أشهر) فترة العلاج (10mg مجموعة p = 0.03; 25mg مجموعة p = 0.04). في أي وقت أثناء التجربة، كان لدى مجموعة 10 ملغ خطر 42٪ أقل من التفاقم مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي (HR = 0.58، p=0.03)، وكان لدى مجموعة 25 ملغ خطر 38٪ أقل من التفاقم مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي (HR =0.62، p=0.046).

بالإضافة إلى ذلك ، خفضت brensocatib أيضًا بشكل كبير من حدوث التفاقم الرئوي مقارنة بالغفل (نقطة نهاية ثانوية رئيسية للدراسة). البيانات المحددة هي: مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، تم تخفيض معدل حدوث تفاقم الرئة في مجموعة 10 ملغ ومجموعة 25 ملغ بنسبة 36٪ (p=0.04) و 25٪ (p=0.17)، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، خلال فترة العلاج 24 أسبوعا، تم تركيز العدلات النشطة في البلغم (NE) انخفضت الجرعة اعتمادا على مقارنة مع الغفل.

الأهم من ذلك, نتائج الدراسات الفرعية على أساس العمر, تركيز NE خط الأساس, تاريخ تفاقم الماضي, مؤشر شدة القصبات, ووظيفة الرئة متسقة. وقال المؤلف الرئيسي للمادة NEJM، الدكتور جيمس تشالمرز، أستاذ طب الجهاز التنفسي والطبيب الاستشاري في كلية الطب في جامعة دندي في المملكة المتحدة: "أظهرت دراسة الصفصاف أنه في المرضى الذين يعانون من NCFBE الذين لديهم تاريخ من التفاقم المتكرر، والعلاج brensocatib يطيل بشكل كبير من الوقت إلى تفاقم الأولى. كما أنه يقلل من خطر تفاقم خلال فترة العلاج بأكملها. مقارنة مع الدواء الوهمي، ومعدل تفاقم السنوي هو أيضا أقل. في ضوء عدم وجود العلاجات المعتمدة المخدرات للحد من المحرك الرئيسي للمراضة والوفيات في المرضى الذين يعانون من القصبات، وهذه النتائج الحرجة. كما تؤكد النتائج صحة آلية العمل الجديدة لbrensocatib وتسليط الضوء على الفوائد المحتملة للحد من نشاط بروتياز سيرين سيرين العدلات.

بالإضافة إلى نتائج البحوث المنشورة على NEJM، تم الإعلان عن بيانات جديدة من أبحاث ويلو في المؤتمر الدولي ERS. أظهر تحليل المجموعة الفرعية أنه في المجموعة الفرعية للمرضى الذين تم تحليلهم استنادًا إلى شدة المرض الأساسي ، وعدوى Pseudomonas aeruginosa وتركيز البلغم NE ، استمر brensocatib في تمديد الوقت إلى التفاقم الأول وتقليل معدل التفاقم. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل brensocatib تركيز جميع البرونزيات المصلية العدلية الثلاثة (NSPs) (NE ، protease 3 ، و cathepsin G) في البلغم.

في دراسة ويلو، كان الـbrensocatib جيد التحمل بشكل عام. كانت حالات الأحداث الضائرة التي تؤدي إلى توقف المرضى الذين عولجوا بالغفل ، brensocatib 10 ملغ ، و 25 ملغ 11 ٪ ، 7 ٪ ، و 7 ٪ على التوالي. وكانت ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعا في المرضى الذين عولجوا مع brensocatib السعال والصداع وزيادة البلغم وضيق التنفس وتفاقم القصبات المعدية والإسهال.

التليف غير الكيسي لأمراض القصبات (NCFBE) هو مرض رئوي مزمن خطير حيث يتم توسع الشعب الهوائية بشكل دائم بسبب الدورة الدموية في العدوى والالتهاب وتلف أنسجة الرئة. يتميز المرض بتدهور الرئة المتكرر ، مما يتطلب العلاج بالمضادات الحيوية و / أو العلاج في المستشفى. وتشمل أعراض المرض السعال المزمن، والإفراز المفرط للبلغم، وضيق في التنفس، والتهابات الجهاز التنفسي المتكررة، والتي يمكن أن تزيد من تفاقم المرض الكامن. يؤثر على NCFBE ما يقرب من 340،000 إلى 520،000 المرضى في الولايات المتحدة. حاليا، لا يوجد علاج محدد لNCFBE في الولايات المتحدة وأوروبا واليابان.

brensocatib هو جزيء صغير قابل للعكس عن طريق الفم dipeptidyl peptidase I (DPP1) مثبطات وضعتها Insmed لعلاج القصبات. DPP1 هو إنزيم. عندما تتشكل العدلات في نخاع العظام، فهي مسؤولة عن تنشيط بروتيازات سيرين العدلات (NSP)، مثل العدلات elastase.

العدلات هي النوع الأكثر شيوعا من خلايا الدم البيضاء وتلعب دورا هاما في تدمير مسببات الأمراض وتنظيم الالتهاب. في أمراض الرئة الالتهابية المزمنة، تتراكم العدلات في الشعب الهوائية، مما يسبب الإفراط في نشاط NSP، مما يؤدي إلى تدمير الرئة والالتهاب. قد يقلل brensocatib من أضرار الأمراض الالتهابية مثل القصبات الهوائية عن طريق تثبيط DPP1 وتفعيله لNSP.

تتوقع إنسميد أن تبدأ المرحلة الثالثة من مشروع brensocatib في علاج القصبات في النصف الثاني من عام 2020.