الجيل الجديد PI3Kа المانع / CD20 جديدة تركيبة الأجسام المضادة أحادية النسيلة (umbralisib + Ublituximab) المرحلة الثالثة النجاح السريري!

TG Therapeutics هي شركة أدوية حيوية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة للمرضى الذين يعانون من الأمراض التي تتوسط فيها الخلايا B. في الآونة الأخيرة، أعلنت الشركة عن النتائج الإيجابية للمرحلة الثالثة العالمية UNITY-CLL الاختبار. أجريت التجربة في المرضى الذين لم يتلقوا العلاج سابقا (العلاج الأولي) وانتكس / الحراري (علاج) سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL), وتقييم فعالية وسلامة نظام مجتمعة من umbralisib وublituximab (U2), وبالمقارنة مع obinutuzumab + محلول الكلورامبوسيل.

وأجريت التجربة بموجب اتفاق تقييم البرنامج الخاص مع هيئة التنمية الحرجية. وأظهرت النتائج أن التجربة قد وصلت إلى نقطة النهاية الرئيسية في التحليل المؤقت المحدد مسبقا: وفقا لتقييم لجنة المراجعة المستقلة (IRC) ، بالمقارنة مع مجموعة معالجة obinutuzumab + chlorambucil ، لم يكن لدى مجموعة العلاج U2 أي تطور البقاء على قيد الحياة (PFS) تحسن مهم إحصائيا (p)<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

نظرًا لفعاليتها الممتازة ، سيتم إنهاء التجربة في وقت مبكر بتوصية من المجلس المستقل لمراقبة سلامة البيانات (DSMB). وفقا للبيانات من التجربة، TG تخطط لتقديم نظام U2 للتطبيقات التنظيمية للمرضى CLL الذين لم يتلقوا سابقا العلاج (العلاج الأولي) والانتكاس / الحراري (علاج) مرضى CLL بحلول نهاية عام 2020.

Umbralisib هو مثبط PI3Kа من الجيل الجديد عن طريق الفم، مرة واحدة يومياً، والذي يمنع بشكل فريد CK1-ο، مما قد يسمح له بالتغلب على بعض قضايا التسامح المرتبطة بمثبط PI3K. ublituximab هو رواية glycoengineered المضادة CD20 الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تستهدف epitope فريدة من مستضد CD20 على الخلايا الليمفاوية B ناضجة.

إذا تمت الموافقة، سوف U2 توفير نظام جديد، غير العلاج الكيميائي للمرضى CLL الذين لم يتلقوا العلاج سابقا (العلاج الأولي) ومرضى CLL الذين فشلوا أو انتكاس إلى العلاجات السابقة.

سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) هو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الدم البالغ. وتشير التقديرات إلى أنه في عام 2020، سيتم تشخيص أكثر من 20,000 حالة جديدة من حالات التهاب الكلى في الولايات المتحدة. على الرغم من أن أعراض CLL قد تختفي لبعض الوقت بعد العلاج الأولي ، يعتبر المرض غير قابل للشفاء ، وكثير من الناس يحتاجون إلى علاج إضافي بسبب تكرار الخلايا الخبيثة.

وقال جون غريببن، دكتوراه في الطب، أستاذ الأورام الطبية، معهد بارتس للسرطان، لندن، المملكة المتحدة: "نحن سعداء جدا ً لرؤية أن هذه التجربة الهامة هي في الخط الأول والانتكاس / مرضى CLL الانتكاس / الحراري مزيج من umbralisib وublituximab حققت نتائج إيجابية. نتائج اليوم تمثل المرحلة الأولى الناجحة التجربة السريرية على أساس نظام العلاج PI3Kа في السكان المرضى CLL، بما في ذلك المرضى الذين لم يتلقوا العلاج من قبل. في الوقت الحاضر، لا يزال CLL لا يوجد علاج ولا تزال هناك حاجة ملحة لخيارات العلاج الجديدة، وخاصة تلك التي توفر آليات مختلفة وخيارات العلاج الآمن. "

ublituximab هو نوع جديد من الأجسام المضادة لمكافحة CD20 المتجانسة المعدلة بغليكومهندسة ويستهدف الأيبتوب الفريد من مستضد CD20 على الخلايا اللمفاوية B الناضجة. هذا epitope يختلف عن العديد من الأجسام المضادة أحادية النسيلة CD20 حاليا في السوق، بما في ذلك ofatumumab، ocrelizumab / rituximab، obinutuzumab (GA101).

حاليا، ublituximab هو في المرحلة الثالثة التنمية السريرية لعلاج التصلب المتعدد (MS) وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL).

Umbralisib هو مثبط مزدوج المفعول من فوسفوينوسيتيد-3-كيناز (PI3Kο) وcasein كيناز 1 (CK-1)، والتي قد تسمح لها بالتغلب على بعض قضايا التسامح المرتبطة بمثبطات PI3Kа من الجيل الأول. فوسفاتيديلينوزيتول-3 كيناز (PI3K) هي فئة من الإنزيمات المشاركة في وظائف الخلوية المختلفة مثل انتشار الخلايا والبقاء على قيد الحياة، تمايز الخلية، والنقل داخل الخلايا، والحصانة. PI3K لديه أربعة أنواع فرعية (α, α, ο, و ο)، والتي يتم التعبير عنها بقوة في الخلايا ذات الأصل الهيماتوبويتيك، وغالبا ما ترتبط مع سرطان الغدد الليمفاوية المرتبطة ب الخلية.

Umbrasib لديه قوة نانومولار ضد النوع الفرعي من PI3K، ولديه انتقائية عالية للأنواع الفرعية α، α، وα. Umbralisib أيضا يمنع بشكل فريد الكيسين كيناز 1-а (CK1-ο), التي قد يكون لها تأثير مباشر المضادة للسرطان, ويمكن أيضا تعديل نشاط الخلايا T المرتبطة الأحداث السلبية بوساطة المناعة لوحظ سابقا في مثبطات PI3K.

ترتبط مثبطات PI3Kа المعتمدة حاليًا بالسمية بوساطة المناعة الذاتية، مثل سمية الكبد والسمية الرئوية والتهاب القولون. بالمقارنة مع مثبطات PI3K المعتمدة ، قد يكون للاختلافات المحددة في umbralisib ، وتأثيرهالمثبط الفريد على CK1-ο ، وبنيته الكيميائية الفريدة والحاصلة على براءة اختراع خصائص متباينة في فئة مثبطPI3K.

في يناير من هذا العام، بدأت TG لتقديم طلب دواء جديد (NDA) إلى إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية، والسعي للحصول على موافقة متسارعة من umbralisib للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية المنطقة الهامشية التي عولجت سابقا (MZL) وسرطان الغدد الليمفاوية الجريبية (فلوريدا).

سابقا، منحت ادارة الاغذية والعقاقير أربعة مؤهلات المخدرات اليتيم (الغريب) لumbralisib، بما في ذلك فلوريدا وجميع MZLs الثلاثة (الغدد الليمفاوية، والغدد الليمفاوية خارج، والطحال MZL). وبالإضافة إلى ذلك، منحت ادارة الاغذية والعقاقير umbralisib تأهيل المخدرات اختراق (BTD) لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من الانتكاس أو Refractory MZL الذين تلقوا سابقا واحد على الأقل المضادة CD20 العلاج.