وصل المنشط الجديد للميوسين القلبي من Amgen ، omecamtiv mecarbil ، إلى نقطة النهاية الرئيسية لفعالية المركب في المرحلة 3 من التجارب السريرية!

أعلنت Amgen وشركاؤها Cytokinetics و Servier مؤخرًا عن النتائج الرئيسية للدراسة السريرية الرئيسية للمرحلة الثالثة GALACTIC-HF من omecamtiv mecarbil في علاج قصور القلب المزمن في الاجتماع العلمي لجمعية القلب الأمريكية (AHA) 2020. كما تم نشر النتائج ذات الصلة في"؛ New England Journal of Medicine"؛ (NEJM).

Omecamtiv mecarbil هو نوع جديد من منشط الميوسين القلبي الانتقائي المصمم لاستهداف آلية تقلص القلب بشكل مباشر. حاليًا ، يتم تطوير omecamtiv mecarbil لعلاج قصور القلب المزمن (HFrEF) مع انخفاض الكسر القذفي. في مايو من هذا العام ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تأهيل المسار السريع (FTD) لأوميكامتيف ميكاربيل لعلاج HFrEF.

تعد GALACTIC-HF واحدة من أكبر دراسات نتائج القلب والأوعية الدموية في المرحلة الثالثة التي أجريت في مجال علاج قصور القلب حتى الآن. وقد سجلت 8256 مريضًا مصابًا بمرض HFrEF يتلقون العلاج القياسي في 35 دولة. كان هؤلاء المرضى من جمعية القلب في نيويورك (NYHA) من الدرجة الثانية إلى الرابعة ، وكسر طرد البطين الأيسر (LVEF) ≤35٪ ، وارتفاع الببتيد الناتريوتريك ، والاستشفاء بسبب قصور القلب في وقت التسجيل في الدراسة ، أو الاستشفاء أو القبول بسبب إلى قصور القلب في غضون عام واحد قبل فحص غرفة الطوارئ. كان الغرض من الدراسة هو تقييم ما إذا كانت إضافة omecamtiv mecarbil إلى الرعاية القياسية يمكن أن تقلل من مخاطر أحداث قصور القلب (الاستشفاء بفشل القلب والعلاجات الطارئة الأخرى لفشل القلب) والموت القلبي الوعائي (CV) في المرضى الذين يعانون من HFrEF.

أظهرت النتائج أن omecamtiv mecarbil قد وصل إلى نقطة النهاية الرئيسية للفعالية المركبة: بعد متابعة متوسط ​​21.8 شهرًا ، في المرضى الذين يتلقون رعاية قياسية ، قلل omecamtiv mecarbil من الموت القلبي الوعائي (CV) أو أحداث قصور القلب (قصور القلب) مقارنة مع الدواء الوهمي. انخفض خطر نقطة النهاية الأولية المركبة للعلاج في المستشفى أو غيره من العلاجات الطارئة لفشل القلب بشكل ملحوظ إحصائيًا (معدل ضربات القلب=0.92 ؛ فاصل الثقة 95٪: 0. 86 ، 0.99 ؛ ع=0.025). 37.0٪ (العدد=1523/4121) من المرضى في مجموعة علاج omecamtiv mecarbil كان لديهم أول حدث نقطة نهاية أولية ، مقارنة بـ 39.1٪ (العدد=1607/4112) في المجموعة الثانية. عند ملاحظة هذا التأثير ، لا يوجد دليل على زيادة الأحداث الإقفارية لعضلة القلب ، أو عدم انتظام ضربات القلب البطيني ، أو أمراض القلب والأوعية الدموية ، أو الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب.

من بين المرضى الأكثر شمولاً وتنوعًا المسجلين في تجارب قصور القلب المعاصرة ، لوحظ أن خطر نقطة النهاية المركبة لأحداث قصور القلب أو الموت القلبي الوعائي قد انخفض بشكل كبير إحصائيًا ، في حين لم يكن إجمالي حدوث الأحداث الضائرة في كل مجموعة علاج غير متوازن بشكل واضح. شملت تجربة GALACTIC-HF المرضى المنومين ومرضى العيادات الخارجية ، وكانت نسبة الأشخاص الذين يعانون من أعراض قصور القلب المعتدلة إلى الشديدة وانخفاض الكسر القذفي وضغط الدم الانقباضي ووظيفة الكلى أعلى.

لم يلاحظ أي انخفاض في الوقت إلى نقطة النهاية الثانوية لموت السيرة الذاتية. 808 مريض (19.6٪) في مجموعة علاج omecamtiv mecarbil و 798 مريضًا (19.4٪) في المجموعة الثانية ماتوا بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية (HR=1.01 ؛ 95٪ CI: 0.92-1.11 ؛ p=0. 86) . وفقًا لإجراء اختبار التحكم المتعدد والإعداد العشوائي ، فإن التغيير في مجموع نقاط أعراض KCCQ من الفحص الأساسي إلى الأسبوع 24 (متوسط ​​الفرق في المرضى الداخليين [95٪ CI]: 2.50 [0.54 ، 4.46] ، متوسط ​​الفرق في العيادات الخارجية: -0.46 [ -1.40،0.48] ، مجتمعة p=0.028) ، لم تصل إلى عتبة الدلالة الإحصائية (P=0.002) في التحليل المحدد مسبقًا. وفقًا للتحليل الإحصائي المحدد مسبقًا ، لم يتم الوصول إلى نقاط النهاية الثانوية الأخرى.

في معظم المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا ، تكون فعالية omecamtiv mecarbil متسقة ، وفي المرضى الذين يعانون من انخفاض كسر البطين الأيسر ، يكون لها تأثير علاجي أكبر (LVEF≤28٪ ، n=GG gt ؛ 4000 ، HR=0.84 ؛ 95 ٪ CI: 0.77 ، 0.92 ؛ التفاعل p=0.003). مقارنةً بالدواء الوهمي ، قلل omecamtiv mecarbil بشكل ملحوظ من تركيز NT-proBNP بنسبة 10٪ (95٪ CI: 6-14٪) في الأسبوع 24.

في تجربة GALACTIC-HF ، يبدو أن السلامة العامة لـ omecamtiv mecarbil متوافقة مع البيانات من التجارب السابقة. تمت موازنة الأحداث الضائرة لعقار الدراسة ووقف العلاج بين مجموعات العلاج. بشكل عام ، كان معدل حدوث نقص تروية عضلة القلب ، وعدم انتظام ضربات القلب البطيني ، والوفاة متشابهًا في مجموعة العلاج ومجموعة الدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك ، لم يكن هناك فرق كبير في تغيرات ضغط الدم الانقباضي بين مجموعة omecamtiv mecarbil ومجموعة الدواء الوهمي عند خط الأساس وفي 24 أو 48 أسبوعًا. في هاتين النقطتين الزمنيتين ، مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي ، كان لدى المرضى في مجموعة omecamtiv mecarbil انخفاض طفيف ولكن ملحوظ في معدل ضربات القلب. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، زاد متوسط ​​تركيز التروبونين القلبي 1 في مجموعة omecamtiv mecarbil بمقدار 4 نانوغرام / لتر من خط الأساس (95٪ CI: 3-5 ؛ كان حد الكشف 6 نانوغرام / لتر).

قال جون تيرلينك ، رئيس اللجنة التنفيذية لتجربة GALACTIC-HF السريرية ، وأستاذ الطب في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، ومدير قصور القلب في المركز الطبي لشؤون المحاربين القدامى في سان فرانسيسكو: "مع استمرار تعداد سكان العالم مع تقدم العمر ، لا يزال قصور القلب مشكلة سريرية خطيرة بشكل متزايد. العبء المالي. تظهر نتائج دراسة GALACTIC-HF أنه ، باعتباره منشطًا انتقائيًا للميوسين القلبي ، يمكن لأوميكامتيف ميكاربيل تحسين تشخيص المرضى. تظهر النتائج أيضًا أن قوة القلب من مجموعة فرعية كبيرة محددة مسبقًا مع انخفاض شديد في وظيفة الانقباض قد يستفيد المرضى أكثر من هذا الدواء التجريبي الجديد ، وتتوافق هذه الملاحظة مع التأثير الدوائي الرئيسي للدواء في زيادة وظيفة القلب.&مثل ؛

قال الدكتور فادي مالك ، نائب الرئيس التنفيذي لأبحاث وتطوير الحركية الخلوية: “إن GALACTIC-HF تجربة سريرية بارزة. يسعدنا جدًا أنه تم تضمين المرضى الداخليين والخارجيين في تجارب قصور القلب المعاصرة. Omecamtiv mecarbil تظهر نقطة النهاية الأولية للفعالية العامة تأثيرًا إيجابيًا ، وهي مفيدة بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من انخفاض الكسر القذفي ، دون حدوث اختلال في التوازن الإجمالي للأحداث الضائرة. نتطلع إلى مواصلة مناقشة الخطوات التالية للمشروع مع Amgen. تحديد اتجاه التطور المستقبلي.&مثل ؛

omecamtiv mecarbil التركيب الجزيئي

يُعد قصور القلب مرضًا خطيرًا يصيب أكثر من 26 مليون شخص حول العالم ، ويعاني نصفهم تقريبًا من ضعف وظيفة البطين الأيسر. المرض هو السبب الرئيسي لدخول المستشفى وإعادة القبول للأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكبر. على الرغم من الاستخدام الواسع النطاق للعلاجات القياسية والتقدم في الرعاية ، إلا أن تشخيص مرضى قصور القلب لا يزال ضعيفًا. تشير التقديرات إلى أن حوالي خُمس الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا معرضون لخطر الإصابة بقصور القلب ، وسيموت حوالي نصف المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بقصور القلب في غضون 5 سنوات من دخولهم المستشفى الأولي.

Omecamtiv mecarbil هو منشط الميوسين القلبي الجديد والانتقائي الذي يرتبط بالمجال التحفيزي للميوسين. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن منشط الميوسين لعضلة القلب يمكن أن يزيد من انقباض عضلة القلب دون التأثير على تركيز الكالسيوم داخل الخلايا لخلايا عضلة القلب أو استهلاك الأكسجين لعضلة القلب. الميوسين القلبي هو بروتين حركي للهيكل الخلوي في خلايا عضلة القلب ، وهو مسؤول بشكل مباشر عن تحويل الطاقة الكيميائية إلى قوة ميكانيكية تسبب تقلص عضلة القلب.

حاليًا ، يقوم omecamtiv mecarbil بتطوير علاج لفشل القلب مع انخفاض الكسر القذفي (HFrEF) بالتعاون مع Amgen و Cytokinetics ، بتمويل ودعم استراتيجي من Servier. يقوم الفريق بتنفيذ مشروع تطوير إكلينيكي شامل من المرحلة الثالثة ، والذي يتضمن تجربتين من المرحلة الثالثة: (1) تجربة GALACTIC-HF ، والتي تقيّم آثار omecamtiv mecarbil و الدواء الوهمي على نتائج القلب والأوعية الدموية للمرضى ؛ (2) تجربة METEORIC -HF لتقييم تأثير omecamtiv mecarbil والدواء الوهمي على القدرة على ممارسة الرياضة للمرضى (تم تقييمها عن طريق اختبار تمارين القلب والرئة).