أبحاث الخلايا: طور جيلا جديدا من المخدرات المضادة للورم ذات الكفاءة العالية والسمية المنخفضة IL-15

نشرت أبحاث الخلية على الإنترنت ورقة بحثية مشروطة بالورم IL-15 مؤيدة للسيتوكين تعيد تنشيط المناعة المضادة للورم ذات السمية المحدودة ، والتي أكملها بنغ هوا ، الباحث في معهد الفيزياء الحيوية ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، وفو يانغ شين ، الأستاذ في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس. البحث والتطوير لجيل جديد من عالية الكفاءة، وانخفاض سمية الورم المقيد IL-15 prodrugs.

في الوقت الحاضر، يركز معظم العلاج المناعي للورم على حجب الإشارات المثبطة للمناعة أو تنشيط الإشارات المحفزة للمناعة. ومع ذلك ، فإن السمية الخطيرة المرتبطة بالعلاج وضعف السيطرة على الورم الناجم عن التوزيع المستهدف غير السرطاني يحد من التطبيق السريري للعلاج المناعي. IL-2 هو السيتوكينات الجنبية التي يمكن أن توسع الخلايا التائية وخلايا NK. IL-2 يمكن أيضا تنشيط الخلايا التائية المثبطة للمناعة (الخلايا التائية التنظيمية, Treg), حث موت الخلايا التائية (تنشيط موت الخلايا المستحثة, AICD), تحفيز الخلايا البطانية الوعائية, وتنتج آثار جانبية خطيرة, لذلك لم يتم تطبيقه السريرية. بالمقارنة مع IL-2، IL-15 له المزايا التالية في علاج الورم: IL-15 يمكن تجنب موت الخلايا الناجمة عن التنشيط والحث على إنتاج وانتشار حالة ثابتة من الخلايا التائية الذاكرة أطول عمرا. IL-15 لن توسيع زيادة خلايا Treg; IL-15 لا يعمل على الخلايا البطانية الوعائية للتسبب في آثار جانبية نظامية. لذلك، IL-15 هو حاليا السيتوكين العلاج المناعي الورم المحتملة. ومع ذلك، يتم التعبير عن مستقبلات IL-15 على نطاق واسع في الأنسجة الطرفية، ويمكن أن تسبب إدارة الحقن IL-15 آثارا جانبية سامة وتحد من التأثير العلاجي للأورام. استنادا إلى النشاط المناعي ل IL-15، صمم الباحثون أدوية مضادة للورم فعالة للغاية ومنخفضة السمية - pro-IL-15 لأول مرة. ربط الباحثون المجال خارج الخلية من IL-15Rβ إلى N-terminus من IL-15 من خلال بوليببتيد الركيزة من البروتياز مصفوفة معدنية-14 (الذي يعبر عنه بشكل كبير في أنسجة الورم وانخفاض في الأنسجة العادية) لعكس. لمنع نشاط IL-15. الموالية لIL-15 في حالة مغلقة على هامش لتجنب إطلاق النشاط وتسبب سمية; عندما يدخل الدواء أنسجة الورم ، فإن metalloproteinase-14 المعبر عنه للغاية في الورم يهضم ويلتصق بشريحة الببتيد المتصلة ، ويطلق نشاط IL-15 ، وينشط رد فعل المناعة المضادة للورم.

يقلل Pro-IL-15 من السمية الجهازية عن طريق منع تنشيط وتوسيع خلايا NK الطرفية والخلايا التائية ، ولكنه يحتفظ بقدرة فعالة مضادة للورم. يعتمد التأثير المضاد للورم من Pro-IL-15 على خلايا CD8 + T وجزيء التأثير IFN-γ الموجود بطبيعته في الورم. يزيد العلاج Pro-IL-15 بشكل كبير من الخلايا الجذعية الشبيهة بالخلايا الجذعية TCF1+ Tim-3-CD8 + T في الأنسجة السرطانية ، ويساعد على التغلب على تحمل حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB). بالإضافة إلى ذلك ، في نموذج الورم "البارد" مع تسلل أقل للخلايا المناعية مثل TUBO ، ينتج العلاج المستهدف pro-IL-15 جنبا إلى جنب مع مثبط كيناز التيروزين (TKI) تأثيرا علاجيا متآزرا مضادا للورم ، مما يشير إلى أن PRO-IL-15 يساعد على التغلب على مقاومة العلاج المستهدف. هذا البحث سوف يحل مشكلة الآثار السامة والجانبية الكبيرة التي تواجهها في التطبيق السريري للسيتوكينات، ولها أهمية توجيهية هامة للتغلب على نقطة التفتيش المناعية عرقلة التسامح العلاج وتحسين فعالية الأدوية المستهدفة.