eprenetapopt + venetoclax + Azacitidine في علاج TP53 ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML): معدل شفاء كامل بنسبة 37٪!

أعلنت Aprea Therapeutics مؤخرًا أن المرحلة 1/2 من التجارب السريرية لتقييم eprenetapopt (APR-246) جنبًا إلى جنب معفينيتوكلاكسو azacitidine لعلاج الخط الأول لمرضى سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) المتحور TP53 وصلوا إلى نقطة النهاية الأولية المحددة مسبقًا لمعدل الاستجابة الكاملة (CRR).

eprenetapopt هو دواء جزيئي صغير ثبت أنه يعيد البروتين p53 المتحول والمعطل إلى تكوين ووظيفة p53 من النوع البري ، وإعادة تنشيطه ، والحث على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية البشرية.

في 30 مريضًا يمكن تقييم فعاليتهم في وقت تحليل البيانات ، كان معدل الاستجابة السريعة (CRR) 37٪ ، ومعدل الاستجابة الشاملة (CR / CRi) للمغفرة الكاملة (CRi) مع CR + تعافي غير مكتمل لأمراض الدم هو 53 ٪. وصلت التجربة إلى نقطة نهاية الفعالية الأولية لـ CRR ، والتي تستند إلى تصميم Simon&على مرحلتين. اعتبارًا من وقت اعتراض البيانات ، لا يزال هناك 11 مريضًا يتلقون العلاج ويستمرون في المتابعة من أجل السلامة والفعالية.

تخطط الشركة لمناقشة مجموعة البيانات مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في النصف الثاني من عام 2021 ، وتتوقع نشر البيانات التجريبية في المؤتمرات العلمية أو الطبية المستقبلية.

قال إيال عطار ، كبير المسؤولين الطبيين في Aprea Therapeutics:&مثل ؛ نحن راضون جدًا عن نتائج العلاج المركب من prerenetapot و venetoclax و azacitidine في مجموعة TP53 الطافرة AML التي يصعب علاجها. هذه حاجة طبية خطيرة لم تتم تلبيتها. سكان المرضى راضون. بعد أن منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخرًا تعيين المسار السريع (FTD) وتعيين الأدوية اليتيمة (ODD) ، توضح هذه البيانات أيضًا إمكانات eprenetapopt في علاج الأورام الخبيثة النخاعية.&مثل ؛

التركيب الجزيئي APR-426

ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) هو النوع الأكثر شيوعًا من ابيضاض الدم لدى البالغين وله أعلى معدل عند الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا أو أكثر. يتميز المرض بتكاثر غير طبيعي وغير ناضج لخلايا الدم البيضاء ، مما يضعف إنتاج خلايا الدم الطبيعية. قد يكون ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) جديدًا ، وقد يكون ثانويًا لتطور أمراض جهاز الدم الأخرى ، أو قد يكون ناتجًا عن أورام خبيثة سابقة مختلفة عولجت بالعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي. إن تشخيص AML الثانوي أسوأ من تشخيص AML الجديد. ترتبط طفرات TP53 بسوء التشخيص العام. حوالي 20 ٪ من مرضى AML الذين تم تشخيصهم حديثًا ، وأكثر من 30 ٪ من مرضى AML المرتبط بالعلاج ، و 70-80 ٪ من المرضى الذين يعانون من الأنماط النووية المعقدة لديهم طفرات TP53.

الجين p53 الكابت للورم هو الجين الطافر الأكثر شيوعًا في الأورام البشرية ، ويمثل حوالي 50 ٪ من الأورام البشرية. عادة ما ترتبط هذه الطفرات بمقاومة الأدوية المضادة للسرطان وضعف البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، وتمثل الحاجة الطبية الرئيسية غير الملباة في علاج السرطان.

eprenetapopt (APR-246) هو جزيء صغير يمكنه استعادة نشاط p53 الطافر وتحفيز موت الخلايا المبرمج. eprenetapopt هو دواء أولي يمكن تحويله إلى مركب ميثيلين كينوكليدينون النشط (MQ) ، وهو مستقبل مايكل يرتبط بـ p53 متحولة من خلال السيستين ويعيد التشكل والوظيفة من النوع البري لـ p53. ثبت أن eprenetapopt يعيد تنشيط بروتين p53 المتحول والمعطل ، وبالتالي يؤدي إلى الموت المبرمج للخلايا السرطانية البشرية.

آلية عمل eprenetapopt

لاحظ eprenetapopt نشاطًا مضادًا للأورام قبل السريرية في مجموعة متنوعة من السرطانات الصلبة وسرطانات الدم ، بما في ذلك متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) ، وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) وسرطان المبيض. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ أن eprenetapopt له تأثير تآزري قوي مع الأدوية التقليدية المضادة للسرطان (مثل العلاج الكيميائي) وكذلك مع الأدوية الحديثة المضادة للسرطان القائمة على الآلية ومثبطات نقاط التفتيش المناعية للأورام.

بالإضافة إلى التجارب قبل السريرية ، تم الانتهاء من مشروع إكلينيكي للمرحلة 1/2 ، والذي أكد أن eprenetapopt يتمتع بسلامة جيدة واستجابة إكلينيكية وبيولوجية مؤكدة في أورام الدم الخبيثة والأورام الصلبة مع طفرة جينية TP53. اكتملت المرحلة الرئيسية 3 من التجربة السريرية لـ eprenetapopt جنبًا إلى جنب مع AZA لعلاج الخط الأول من MDS المتحولة TP53 ، ولكن لم يتم الوصول إلى نقطة النهاية الإحصائية الأولية لمعدل مغفرة كاملة. حاليًا ، تجري تجارب إكلينيكية أخرى على إبرينتابوبت لعلاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة.

في الولايات المتحدة ، منحت إدارة الغذاء والدواء (FDA) تسمية إبرينتابوبت (BTD) ، وتسمية الأدوية اليتيمة (ODD) ، وتعيين المسار السريع (FTD) لعلاج MDS. بالإضافة إلى ذلك ، منحت إدارة الغذاء والدواء أيضًا eprenetapopt ODD و FTD لعلاج AML. في أوروبا ، منحت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) أيضًا eprenetapopt تصنيف الأدوية اليتيمة لعلاج MDS و AML.

بالإضافة إلى eprenetapopt ، يحتوي Aprea أيضًا على عقار APR-548 ، وهو جيل جديد من مفاعل p53 صغير الجزيء ، والذي يُظهر توافرًا حيويًا عاليًا عن طريق الفم في خطوط الخلايا السرطانية المتحولة TP53 ، وقد عزز الفعالية مقارنة مع eprenetapopt. إنه فعال وأظهر تثبيط نمو الورم في الجسم الحي بعد تناوله عن طريق الفم للفئران الحاملة للورم.