Fintepla (فينفلورامين) في علاج متلازمة دريفت المرحلة 3 المرحلة الثالثة السريرية: تقليل النوبات بشكل كبير!

Zogenix هي شركة أدوية مكرسة لتطوير الأدوية لعلاج الأمراض النادرة. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة عن النتائج الإيجابية في المرحلة الثالثة من الدراسة (الدراسة 3) لمحلول Fintepla (fenfluramine) الفموي لعلاج الصرع المرتبط بمتلازمة دريفت. أكدت هذه الدراسة أن Fintepla كان له تأثير كبير على الحد من النوبات في المرضى الذين يعانون من نوبات طفولية شديدة ونادرة ومنهكة في تجارب المرحلة الثالثة المبكرة (الدراسات 1 و 2). كما وسعت البلدان التي قيّمتها Fintepla لتشمل اليابان. ستكون الدراسة 3 هي الدراسة الرئيسية التي تخطط الشركة لتقديم طلب دواء جديد (J-NDA) في اليابان في عام 2021.

في يونيو من هذا العام ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على محلول Fintepla الفموي CIV للمرضى بعمر أقل من عامين لعلاج الصرع المرتبط بمتلازمة دريفت. تمت الموافقة على الدواء من خلال عملية مراجعة الأولوية FDA GG. حاليًا ، يخضع Fintepla أيضًا للمراجعة من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). في مارس 2019 ، توصلت شركة Zogenix و Nippon Shinyaku إلى اتفاقية توزيع حصرية لتسويق Fintepla في اليابان. ستوفر Zogenix منتجات لشركة Nippon New Drug Co.، Ltd. وستكون مسؤولة عن استكمال مشاريع التطوير الإكلينيكي العالمية لـ Fintepla&، بما في ذلك دعم خطة Zogenix&لتقديم طلبات أدوية جديدة لمتلازمة Dravet و Lennox- متلازمة غاستو في اليابان.

متلازمة دريفت هي صرع نادر في مرحلة الطفولة يتميز بنوبات متكررة وشديدة المقاومة للأدوية ، ودخول المستشفى وحالات الطوارئ الطبية ذات الصلة ، واضطرابات النمو والحركة الشديدة ، والموت المفاجئ غير المتوقع (SUDEP). يزيد الخطر.

Fintepla عبارة عن تركيبة سائلة من جرعة منخفضة من الفينفلورامين ، والتي يمكن أن تقلل من تواتر النوبات عن طريق تعديل نشاط مستقبلات السيروتونين ومستقبلات سيجما -1 (انظر المرجع: فينفلورامين يقلل من نوبات NMDA بوساطة مستقبلات NMDA عبر نشاطه المختلط في السيروتونين 5HT2A والنوع 1 مستقبلات سيجما ، https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). أظهرت البيانات المأخوذة من تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة خاضعة للتحكم الوهمي (الدراسات 1 و 2) أنه في المرضى الذين لم يتم التحكم في نوباتهم بشكل كافٍ بواسطة أدوية أخرى ، قلل Fintepla بشكل كبير من تكرار النوبات مقارنةً بالدواء الوهمي.

بالإضافة إلى متلازمة دريفت ، تقوم Zogenix أيضًا بتطوير Fintepla لعلاج النوبات المرتبطة بمتلازمة Lennox-Gastaut (LGS). متلازمة دريفت و إل جي إس هما صرعان نادران وكارثيان في كثير من الأحيان. تتميز بخصائص البداية المبكرة ، وأنواع مختلفة من النوبات ، وتكرار النوبات المرتفع ، والضعف الشديد في الذكاء ، وصعوبة العلاج. في الولايات المتحدة ، مُنحت Fintepla التصنيف الاختراقي للأدوية (BTD) لعلاج متلازمة دريفت وتعيين الأدوية اليتيم (ODD) لعلاج متلازمة دريفت و إل جي إس.

التركيب الجزيئي فينفلورامين (مصدر الصورة: Wikipedia.org)

الدراسة 3 هي دراسة المرحلة 3 متعددة الجنسيات ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، وهمي تسيطر عليها. تم تسجيل ما مجموعه 143 من الأطفال والشباب المصابين بمتلازمة دريفت. يعاني هؤلاء المرضى من نوبات صرع لم يتمكنوا من استخدام الأدوية المضادة للصرع الموجودة. تحكم كامل. كان متوسط ​​عمر المرضى 9 سنوات (المدى: 2-18 سنة) ، وكان متوسط ​​تكرار النوبات الأساسية في كل مجموعة دراسة حوالي 63 نوبة في الشهر.

بعد فترة ملاحظة أساسية مدتها 6 أسابيع ، تم تقسيم المرضى بشكل عشوائي إلى ثلاث مجموعات علاجية: Fintepla 0.7 مجم / كجم / يوم (الجرعة اليومية القصوى 26 مجم ؛ ن=49) ، 0.2 مجم / كجم / يوم (ن=46) ، الدواء الوهمي ( ن=48). في الدراسة ، تمت إضافة Fintepla أو الدواء الوهمي إلى نظام الأدوية الحالي المضاد للصرع&لكل مريض. تمت معايرة المريض إلى الجرعة المستهدفة من Fintepla في غضون أسبوعين ، ثم عولج بجرعة ثابتة لمدة 12 أسبوعًا.

أظهرت النتائج أن الدراسة حققت هدفها الرئيسي: مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي ، كان لدى المرضى في مجموعة Fintepla 0.7 مجم / كجم / يوم انخفاض متوسط ​​شهري في النوبات بنسبة 64.8 ٪ (p< ؛ 0.0001). كان متوسط ​​النسبة المئوية للتخفيض لتكرار النوبات الشهرية في مجموعة Fintepla 0.7 مجم / كجم / يوم 73.7٪ ، وكان متوسط ​​مجموعة الدواء الوهمي 7.6٪.

الهدف الثانوي الرئيسي للدراسة هو إجراء نفس التحليل المقارن لجرعة منخفضة من Fintepla (0.2 مجم / كجم / يوم) مع الدواء الوهمي. أظهرت البيانات أنه بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، كان لدى المرضى في مجموعة Fintepla 0.2 مجم / كجم / يوم متوسط ​​انخفاض شهري في النوبات بنسبة 49.9 ٪ (p< ؛ 0.0001). بشكل عام ، تتوافق بيانات الخط العلوي هذه بشكل كبير مع نتائج الدراسة 1 ، مما يشير إلى أن Fintepla لها علاقة بين الجرعة والاستجابة في علاج الصرع المتشنج في متلازمة دريفت.

الأهداف الثانوية الرئيسية الأخرى للدراسة هي مقارنة Fintepla 0.7 مجم / كجم / يوم و 0.2 مجم / كجم / يوم مع الدواء الوهمي في المجالات التالية: (1) نسبة المرضى الذين يعانون من انخفاض النوبات الشهرية reduction50٪ ؛ (2) متوسط ​​أطول فترة خالية من النوبات. هذه النتائج موضحة في الجدول أدناه ، والذي يتضمن أيضًا نسبة المرضى الذين يعانون من انخفاض النوبات ≥75٪ ، وهو مؤشر فعالية ثانوي.

في الدراسة ، كان Fintepla جيد التحمل بشكل عام ، مع أحداث سلبية متوافقة مع تلك التي لوحظت في الدراسة 1 والدراسة 2 ، وبما يتماشى مع السلامة المعروفة لـ Fintepla. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، كان معدل حدوث الأحداث الضائرة (TEAE) أثناء العلاج في مجموعة علاج Fintepla أعلى: 91.7٪ (ن=44) مريض في المجموعة 0.7 مجم / كجم / يوم ، 0.2 مجم / كجم / يوم 91.3٪ (ن=42) من المرضى في المجموعة كان لديهم على الأقل TEAE ، مقارنة مع 83.3 ٪ من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي (ن=40). كان حدوث الأحداث الضائرة الخطيرة متشابهًا في المجموعات الثلاث ، مع 6.3 ٪ (ن=3) مرضى في مجموعة 0.7 مجم / كجم / يوم و 6.5 ٪ (ن=3) مرضى في مجموعة 0.2 مجم / كجم / يوم يعانون واحد على الأقل من مجموعة الدواء الوهمي الشديدة ، 4.2 ٪ من المرضى في المجموعة الثانية (ن=2) ، بما في ذلك مريض الدواء الوهمي الذي توفي بسبب SUDEP (الموت الصرع المفاجئ). خلال الدراسة ، أظهرت مراقبة سلامة القلب المرتقبة أنه لا يوجد مرضى في الدراسة يعانون من أمراض القلب الصمامية أو ارتفاع ضغط الدم الرئوي.