أربعة عناصر رئيسية واتجاهات تطوير تطوير الأدوية ADC

تكنولوجيا ADCs (الأجسام المضادة - الأدوية المتقاربة) هي ربط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وجزيئات الدواء معًا من خلال الرابط ، واستخدام الاستهداف المحدد للأجسام المضادة لنقل جزيئات الدواء لاستهداف الأنسجة ، وتقليل الآثار الجانبية السامة للأدوية ، وتحسين نافذة العلاج الدوائي توسيع الإمكانات العلاج بالجسم المضاد [1]. بعد أن يترابط ADC المنتشر في الدم بالمستضد المستهدف ، فإنه يتم استدراجه بواسطة كثرة الخلايا الخلوية بوساطة الكلاترين. بعد ذلك يدخل المجمع الداخلي إلى مسار الإندوسوم-الليزوزومي ، وفي معظم الحالات ، يتم نقله أولاً إلى الإندوسومات المبكرة ، ثم إلى الجسيمات. البيئة الحمضية والإنزيمات المحللة للبروتينات تتسبب في تدهور الليزوزومات المحتوية على ADCs ، وبالتالي إطلاق الأدوية السامة للخلايا في السيتوبلازم. ثم يتدفق الدواء السام للخلايا الذي تم إطلاقه إلى السيتوبلازم ويحث على موت الخلايا المبرمج من خلال إدخال الحمض النووي أو تثبيط تخليق الأنابيب الدقيقة. لذلك ، أصبح الهدف الصحيح والجسم المضاد والرابط والحمولات السامة للخلايا العوامل الرئيسية الأربعة التي تؤثر على أدوية ADC.

1. العناصر الأساسية الأربعة لأدوية ADC

1.1 اختيار الهدف الصحيح

يعتمد التطوير الناجح لـ ADC على الارتباط المحدد للأجسام المضادة للمستضد المستهدف. الهدف ADC المثالي هو التعبير العالي على سطح الخلايا السرطانية ، أو التعبير المنخفض أو عدم وجود تعبير في الأنسجة الطبيعية ، أو على الأقل يقتصر على أنسجة معينة ، مثل CD138 ، 5T4 ، mesothelin ، اللوكيميا و CD37. الأهداف المعبر عنها في الأنسجة الطبيعية ستبتلع أدوية ADC ، والتي لا تؤدي فقط إلى" ؛ خارج" ؛ الآثار السامة ، ولكن أيضا يقلل من جرعة ADC المخصبة في أنسجة السرطان ويقلل من نافذة العلاج بالعقاقير ADC.

يرتبط نشاط ADC الفعال بعدد المستضدات على سطح الخلية. وقد أظهرت الدراسات أنه لتحقيق نشاط ADC فعال ، هناك حاجة إلى ما لا يقل عن 104 من المستضدات على سطح الخلية لضمان تسليم جرعة قاتلة من الأدوية السامة للخلايا إلى الخلية. نظرًا للعدد المحدود من المستضدات على سطح الخلايا السرطانية (متوسط ​​عدد المستضدات لكل سطح الخلية هو حوالي 5000 إلى 106) ، ومعظم عقاقير المرحلة ADC السريرية لديها متوسط ​​DAR من 3.5 إلى 4 ، لذلك يتم تسليم أدوية ADC إلى خلايا سرطانية. قليل جدا. يعتبر هذا أيضًا أحد الأسباب الرئيسية للفشل السريري لـ ADC جنبًا إلى جنب مع الأدوية السامة للخلايا التقليدية مثل الميثوتريكسيت والباكليتاكسيل والمضادات الحيوية الأنثراسيكلين.

بالإضافة إلى الخصوصية والتعبير الكافي ، يجب أن يتسبب المستضد المستهدف الأمثل أيضًا في إدخال ADC الفعال. يمكن أن يؤدي ربط الجسم المضاد إلى المستضد السطحي للخلية المستهدفة إلى تحفيز مسار استيعاب مجمع الجسم المضاد - المستضد في الخلية ، وبالتالي تحقيق التسليم داخل الخلايا للدواء.

في الوقت الحاضر ، يكون مستضد تمايز سطح الكريات البيض هو أول هدف ADC مستخدم على نطاق واسع. حاليًا ، تحتوي 20 عقاقير ADC في مرحلة التطوير السريري على 10 أهداف (CD33 ، CD30 ، CD79b ، CD22 ، CD19 ، CD56 ، CD138 ، CD74) على سطح مستضد الكريات البيض. تستهدف العديد من أدوية ADC المستضدات السطحية للكريات البيض إلى حد كبير لأن هذه المستضدات يتم التعبير عنها بشكل كبير في أنسجة الورم ، ولا يتم التعبير عنها في الأنسجة المكونة للدم الطبيعية ، أو يتم التعبير عنها بمستويات منخفضة للغاية.

بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور تدريجياً على بعض جزيئات مستقبلات الورم الصلبة لتكون أهداف ADC السريرية المناسبة ، مثل PSMA على سرطان البروستاتا ، ومستقبل عامل نمو البشرة EGFR ونكتين سرطان المبيض 4 وعقاقير أخرى ADC دخلت المرحلة السريرية الثانية. تمت الموافقة على Kadcyla من قبل FDA في عام 2013 بهدف HER2. في عام 2019 ، تمت الموافقة على Padcev من قبل FDA بهدف NECTIN4 هو الهدف الثاني لعقار ADC المعتمد لعلاج الأورام الصلبة.

1.2 اختيار الأجسام المضادة

خصوصية عالية من جزيئات الأجسام المضادة هي الشرط الأساسي لتحقيق فعالية أدوية ADC ، وذلك لتركيز العامل السام للخلايا في موقع الورم. بالاعتماد على الأجسام المضادة عالية التقارب ، بالإضافة إلى تجنب السمية للخلايا السليمة ، يمكن القضاء على الأجسام المضادة التي تفتقر إلى خصوصية الورم من خلال الدورة الدموية ، مما يتسبب في عقاقير ADC لـ" ؛ استنفاد" ؛ قبل الوصول إلى أنسجة الورم. لهذا السبب ، عادة ما يتم توصيل الأدوية السامة للخلايا بالجزء Fc أو المنطقة الثابتة من mAb لمنع الكشف عن المستضد وربطه.

نظرًا لأن جزيئات الجسم المضاد 150kDa لا تحتوي فقط على مواقع طبيعية متعددة للاقتران ، ولكن يمكن أيضًا تعديلها لمواقع التفاعل الأخرى ، فإن جميع الأجسام المضادة لـ ADC هي حاليًا جزيئات IgG. ميزة جزيء IgG هي انجذابه العالي للمستضد المستهدف وعمر أطول في الدم ، مما يؤدي إلى زيادة التراكم في موقع الورم. مقارنة بجزيئات IgG الأخرى ، فإن IgG1 و IgG3 لديهم سمية خلوية أقوى بكثير تعتمد على الأجسام المضادة (ADCC) والسمية الخلوية المعتمدة على المكمل (CDC) ، ولكن نظرًا لأن IgG3 له نصف عمر أقصر ، فإنه ليس خيارًا مثاليًا لعقاقير ADC. بالإضافة إلى ذلك ، بالمقارنة مع IgG2 و IgG4 ، من السهل تقليل المفصلة التي شكلتها IgG1 في الخلية ، لذلك من الصعب إنتاج أدوية ADC على أساس إنتاج السيستين. لذلك ، نظرًا لأن IgG1 يحتوي على ADCC و CDC قوي نسبيًا ، ونصف عمر طويل ، وسهل الإنتاج ، فإن معظم أدوية ADC يتم تصنيعها حاليًا باستخدام سقالات IgG1 [3].

يعد المناعة من ADC أحد المحددات الرئيسية لتداول نصف العمر. استخدمت ADC المبكرة الأجسام المضادة أحادية النسيلة للماوس لتسبب استجابة مناعية قوية وحادة (HAMA) في جسم الإنسان. في الوقت الحالي ، تستخدم معظم ADC أجسام مضادة متوافقة مع البشر أو أجسام مضادة متوافقة تمامًا مع البشر.

بشكل عام ، يجب أن يكون mAb المثالي لبنية ADC عبارة عن جزيء IgG1 متوافق مع البشر أو أنسنة بالكامل يمكن أن يرتبط بشكل انتقائي بخلايا الورم دون التفاعل المتبادل مع الخلايا السليمة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون استيعاب ADC عاملاً هامًا وليس عاملاً مطلقًا للعلاج الناجح.

1.3 اختيار جزيء السم (الحمولة)

جزيئات السموم هي عامل رئيسي في نجاح تطوير عقار ADC. فقط جزء صغير من الجسم المضاد الذي يتم حقنه في الجسم يتراكم في أنسجة الورم الصلبة ، لذلك الأول هو الحصول على جزيئات سامة تحت النانوية (قيمة IC50 من 0.01-0.1nM). الحمولات المناسبة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن تحتوي الجزيئات السامة على مجموعات وظيفية مناسبة يمكن أن تقترن ، ولديها سمية خلوية قوية ، وهي مسعورة ، ومستقرة للغاية في ظل الظروف الفسيولوجية.

يمكن تقسيم الجزيئات السامة المستخدمة حاليًا لتطوير دواء ADC إلى فئتين: مثبطات الأنابيب الدقيقة وعوامل إتلاف الحمض النووي ، وجزيئات صغيرة أخرى مثل α-amanitin (مثبطات RNA polymerase II الانتقائية) قيد الدراسة أيضًا [12]. ويمثل الأول MMAE و MMAF (الدواء المجاني IC50: 10-11-10-9M) من علم الوراثة في سياتل و DM1 و DM4 (الدواء المجاني IC50: 10-11-10-9M) الذي طوره ImmunoGen. ويمثل هذا الأخير من قبل Calichemicin ، duocarmycins ، و PBD Spirogen (الدواء المجاني IC50< ؛ 10-9M). تحتوي هذه السموم على أدوية ADC المقابلة ليتم استكشافها وتطويرها في المرحلة السريرية. تقوم العديد من الشركات أيضًا بتطوير حمولاتها الخاصة ، مثل Nerviano Medical sciences و MersanaTherapeutics وغيرها من الشركات.

1.4 اختيار Linker

على الرغم من أنه من المهم اختيار الأجسام المضادة والحمولات المحددة وفقًا لنوع الخلايا السرطانية ، من حيث الحرائك الدوائية والصيدلة والنوافذ العلاجية ، فإن اختيار الروابط المناسبة لتقييد الأجسام المضادة والحمولات هو مفتاح نجاح بناء ADC. الرابط المثالي يجب أن تتحقق الشروط التالية: (1) يجب أن يكون الرابط ثابتًا في نظام الدورة الدموية ، ويمكنه إطلاق الحمولات النشطة بسرعة عندما يكون موجودًا في خلايا الورم أو بالقرب منها. سيؤدي عدم استقرار الرابط إلى الإفراج المبكر للحمولات ، مما يؤدي إلى الأنسجة الطبيعية. تلف الخلية. هناك أيضًا دراسة سريرية تبين أن استقرار ADC للقلويات المخملية يرتبط عكسياً بالتفاعلات الضائرة. لذلك ، من أجل الجمع بين الأجسام المضادة وأنسجة الورم والحمولات ، من المهم جدًا تحديد الرابط بأفضل استقرار. (2) بمجرد إدخال ADC في أنسجة الورم المستهدفة ، يحتاج الرابط إلى القدرة على الانقسام السريع وإطلاق الجزيئات السامة. (3) تعتبر مسعور الماء أيضًا ميزة مهمة ينظر إليها الرابط. عادة ما تعمل مجموعات الربط المضاد للرطوبة والحمولات الكارهة للماء على تعزيز تجميع جزيئات ADC الصغيرة ، مما يؤدي إلى توليد المناعة.

تنقسم الروابط حاليًا إلى فئتين: الأولى هي الروابط القابلة للانقسام (الروابط الحمضية الملصقة ، الروابط المنقسمة البروتياز ، روابط ثاني كبريتيد) ، النوع الرئيسي من أدوية ADC ؛ والآخر هو روابط غير قابلة للانقسام ، والفرق هو ما إذا كان سيتم تحللها داخل الخلية.

تم تصميم رابط الانقسام للاستفادة من الاختلافات في بيئة نظام الدم والخلايا الورمية. على سبيل المثال ، تكون الروابط الحساسة للحمض عادة مستقرة جدًا في الدم ، ولكنها غير مستقرة في الليزوزومات ذات الرقم الهيدروجيني المنخفض وتتحلل بسرعة ، وتطلق جزيءًا سامًا نشطًا مجانيًا (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). وبالمثل ، فإن الروابط البروتينية القابلة للانقسام الحساسة للبروتياز مستقرة في الدم ، ولكن في الليزوزومات الغنية بالبروتياز (مع التعرف على تسلسلات البروتين الخاصة بها) ، يتم شقها بسرعة لإطلاق جزيئات سامة نشطة ، تمامًا مثل Val-Cit. الكاتيبسين (Adcetris (brentuximab vedotin)). يستخدم الرابط المتصل ثنائي الكبريتيد المصمم تعبيرًا عالي المستوى عن الجلوتاثيون المخفض داخل الخلايا ، وتطلق رابطة الكبريتيد المخفضة جزيئات سامة (IMGN-901 (مضاد CD56-maytansine)) في الخلية.

يتكون الرابط غير القابل للانقسام من روابط مستقرة مقاومة لتحلل البروتياز ومستقر للغاية في الدم. يعتمد على مكونات الجسم المضاد ADC ليتم تحللها بالكامل بواسطة السيتوبلازم والبروتياز الليزوزومي ، وأخيرًا يطلق حمولة مرتبطة ببقايا الأحماض الأمينية المستمدة من الجسم المضاد المتحلل لقتل خلايا السرطان (مثل ado-trastuzumab emtansine ، T-DM1 ، أو Kadcyla). في الوقت نفسه ، لا يمكن إطلاق عقاقير ADC التي لا يمكنها شق الرابط ، خارج الخلية ، ولا يمكنها قتل الخلايا السرطانية المجاورة بواسطة" ؛ تأثير المتفرج" ؛.

بالطبع ، يرتبط اختيار نوع الرابط ارتباطًا وثيقًا بتحديد الهدف. من بين أدوية ADC ذات رابط قابل للانقسام ، فإن الأهداف هي مستضدات الخلايا البائية (CD19 ، CD20 ، CD21 ، CD22 ، CD79B ، CD180) ، والتي أثبتت فعاليتها في الجسم الحي. في المقابل ، في عقاقير ADC التي تحتوي على روابط غير قابلة للشفاء ، فإن الأهداف التي تم تأكيد تجلطها في الجسم الحي ونقلها بسرعة إلى الليزوزومات تشمل CD22 و CD79b.

إن الهدف النهائي لـ Linker هو ضمان الإفراج المحدد عن الأدوية المجانية في الخلايا السرطانية ، كما أن التحكم في سمية الدواء مهم جدًا أيضًا. في النهاية ، هناك حاجة إلى تحليل كل حالة على حدة لتحديد كيفية الاختيار الأمثل لجزيء الارتباط والهدف والجزيء السام لتحقيق التوازن بين فعالية وسمية أدوية ADC.

2. يرى تاريخ تطوير عقار ADC التغيرات في العناصر الأربعة الأساسية

يمكن إرجاع تطور أدوية الأورام إلى منتصف القرن العشرين. تم اكتشاف أن خردل النيتروجين يدمر نخاع العظام الفردية والأنسجة اللمفاوية من خلال استهداف الخلايا السرطانية التي تنقسم بسرعة. تشتمل هذه الأدوية على حمض الفوليك ونظائر البيورين (ميثوتريكسات و 6-ميركابتوبورين) ، مثبطات / مرطبات بلمرة النبيبات الدقيقة (قلويات فينكا والتاكسين) ومدمرات الحمض النووي (الأنثراسيكلين والنيتروجين) الخردل) [2]. نظرًا لأن أدوية علاج السرطان المبكرة لم تستهدف الخلايا السرطانية فحسب ، بل كان لها أيضًا تأثير قاتل على جميع الخلايا المنقسمة في الجسم ، مما أدى إلى آثار جانبية خطيرة في المرضى ، فقد حد هذا بشكل كبير من جرعة الدواء والفهرس العلاجي للدواء (الحد الأقصى المسموح به) الجرعة / الحد الأدنى من الجرعة الفعالة) منخفضة للغاية ، ونافذة العلاج ضيقة. قد تتيح أدوية ADC التسليم الانتقائي لمركبات سامة لخلايا سرطانية محددة.

2.1 الجيل الأول من أدوية ADC

من بين أدوية ADC من الجيل الأول ، الأدوية المضادة للورم مثل mitomycin C ، idarubicin ، anthracyclines ، N-acetyl melphalan ، doxorubicin ، vinca alkaloids ، و methotrexate تمر بشكل رئيسي من خلال غير قابلة للانقسام. الجسم المضاد.

في عام 2000 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول دواء مترافق مع الجسم المضاد Gemtuzumab Ozogamicin (الاسم التجاري Mylotarg ، Wyeth ، إحدى الشركات التابعة لشركة Pfizer). كان الهدف CD33. يتكون Gemtuzumab Ozogamicin من ثلاثة أجزاء: 1) الأجسام المضادة أحادية النسيلة IgG4 كابا المؤتلف ، Gemtuzumab. 2) سامة للخلايا N-acetyl gamma calicheamicin ؛ 3) نوع الحامض يتألف من 4- (4-أسيتيل فينوكسي) -حامض البوتانويك (AcBut) و 3-ميثيل-3-ميركابتوبوتان هيدرازيد (dimethylhydrazide) جزيء رابط وظيفي. يربط جزيء Linker كاليشيميسين بشكل تساهمي بالجسم المضاد وحيدة النسيلة ، وتتراوح نسبة الأجسام المضادة للأدوية ADR من 2 إلى 3. بعد أن يتم خلعها بالخلايا المستهدفة ، يطلق الدواء كاليشيميسين عن طريق التحلل المائي ، مما يؤدي إلى كسر الحمض النووي مزدوج الشرائط ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. يستخدم هذا الدواء لعلاج سرطان الدم النخاعي الحاد إيجابي CD33.

في وقت لاحق ، وجد أن Gemtuzumab Ozogamicin ليس له مزايا سريرية كبيرة مقارنة بالأدوية الأخرى المضادة للسرطان ، ولديه سمية شديدة في الكبد. في عام 2010 ، بعد 10 سنوات من إدراج Gemtuzumab Ozogamicin ، أخذت المبادرة بالانسحاب من السوق. تشمل أوجه القصور المحتملة في العلاج من Gemtuzumab Ozogamicin عدم استقرار الرابط ، وإطلاق 50 ٪ من الدواء الكيميائي في حوالي 48 ساعة ؛ كاليشيميسين في الدواء مسعور للغاية ، ومعدل الارتباط بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة هو 50 ٪ ، والسمية عالية ، CMC ضعيف. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دراسات تظهر أنه يمكن إزالة الأجسام المضادة أحادية النسيلة Gemtuzumab من الخلايا بواسطة مضخات التدفق (MDR1 و MRP1) ، وليس لها تأثير سريري كبير مقارنة بالأدوية الأخرى المضادة للسرطان.

2.2 أدوية الجيل الثاني ADC

بعد ما يقرب من 10 سنوات من التطور السريع لأدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، تم اكتشاف عقاقير جزيئات صغيرة أكثر فعالية ضد السرطان (100-1000 مرة). تتميز أدوية ADC من الجيل الثاني بخصائص CMC أفضل من أدوية ADC من الجيل الأول. يشمل ممثلو أدوية الجيل الثاني Brentuximab vedotin و Ado-trastuzumab emtansine و Inotuzumab Ozogamicin.

ومع ذلك ، فإن أدوية الجيل الثاني لها نافذة علاجية ضيقة. السبب الرئيسي هو أن لديهم سمية منخفضة خارج الهدف ويتنافسون مع الأجسام المضادة للأدوية الجزيئية الصغيرة غير الملزمة لأهداف الورم. يحتوي الجيل الثاني على نسب مختلفة من الأجسام المضادة للأدوية (DAR) 0-8. عادة ما يتجاوز DAR 4 ، سيظهر انخفاض التسامح ، وكفاءة عالية في إزالة البلازما وكفاءة منخفضة في الجسم الحي [3]. على سبيل المثال ، Brentuximab vedotin هو 4 ، Ado-trastuzumab emtansine هو 3.5 ، و Inotuzumab Ozogamicin هو 6.

1) Adcetris

تم تطوير Brentuximab vedotin (الاسم التجاري Adcetris) بشكل مشترك من قبل Seattle Genetics و Millennium (إحدى الشركات التابعة لشركة Takeda Pharmaceuticals) ، وتمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية في أغسطس 2011. والهدف هو CD30 ، والذي يتكون من ثلاثة أجزاء: 1) CD30 تستهدف الخيمرية اكتب IgG1 كابا الأجسام المضادة وحيدة النسيلة Brentuximab. 2) مثبطات الأنابيب الدقيقة MMAE (monomethyl auristatin E) ؛ 3) جزيء رابط نوع الانقسام البروتيني maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). يربط الرابط بشكل تساهمي بين MMAE والأجسام المضادة وحيدة النسيلة من خلال بقايا السيستين ، وتتراوح نسبة العقاقير إلى الأجسام المضادة DAR في المتوسط ​​من 3 إلى 5. بعد أن يتم استيعاب Brentuximab vedotin بواسطة الخلية المستهدفة ، يمكن لـ MMAE المشقق بواسطة البروتيز الارتباط بالأنبوبة وتدمير الخلية&# 39 ؛ شبكة الأنابيب الدقيقة ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية واستماتة الخلايا. المؤشرات هي سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين&، سرطان الغدد الليمفاوية الكبدي الجهازية ، ورم الغدد الليمفاوية خلية الوشاح والفطريات.

2) كادسيلا

Ado-trastuzumab emtansine (الاسم التجاري Kadcyla) تم تطويره بواسطة Genentech (إحدى الشركات التابعة لـ Roche) ، وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2013. والهدف هو HER2 ، والذي يتكون من ثلاثة أجزاء: 1) Trastuzumab يستهدف HER2 Anti ؛ 2) رابط ثيوتر مستقر MCC (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate) ؛ 3) مثبط الأنابيب الدقيقة DM1 من نوع مشتقات الميتانسين. يسمى مجمع MCC-DM1 emtansine. متوسط ​​معدل الأجسام المضادة للأدوية DAR هو 3.5. Ado-trastuzumab emtansine يحث على توقف دورة الخلية واستماتة الخلايا عن طريق تثبيط مسار إشارة HER2 وتدمير شبكة الأنابيب الدقيقة. المؤشر هو سرطان الثدي النقيلي الذي هو إيجابي لـ HER2 وقد تلقى على الأقل تراستوزوماب وتاكسان بمفرده أو معًا.

3) بيسبونسا

تم تطوير Inotuzumab Ozogamicin (الاسم التجاري Besponsa) بالاشتراك مع شركة Pfizer و USB. تمت الموافقة عليه من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في يونيو 2017 وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2017. والهدف هو CD22 ، والذي يتكون من ثلاثة أجزاء تكوين: 1) الأجسام المضادة أحادية النسيلة IgG4 كابا المؤتلف Inotuzumab ؛ 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin التي يمكن أن تسبب فواصل DNA المزدوجة داخل الخلايا ؛ 3) حمض جزيء رابط غير قابل للانقسام ، وهو عبارة عن مكثف يتكون من 4- (4-أسيتيل فينوكسي) -حامض بوتانيك (AcBut) و 3-ميثيل -3-ميركابتوبوتاني هيدرازيد (المعروف أيضًا باسم dimethylhydrazide). يقترن جزيء الرابط حمولة N-acetyl-γ-calicheamicin بالجسم المضاد الوحيد النسيلة. يبلغ متوسط ​​الحمولة لكل جسم مضاد أحادي النسيلة 6 ونطاق التوزيع هو 2 إلى 8. عندما يرتبط Inotuzumab Ozogamicin بمولد الضد CD22 على الخلايا B ، يتم إدخاله في الخلايا ، ويتم إطلاق العامل السام للخلايا لتدمير الخلايا. يشير المؤشر إلى علاج وحيد لعلاج السلائف اللمفاوية الحادة لمرض سرطان الخلايا الليمفاوية الحادة (ALL) المضاد للانتكاس أو الانكسار للبالغين (ALL) ، وهو مناسب للمرضى الذين تلقوا على الأقل فشل واحد في علاج مثبط التيروزين كيناز (TKI) - سلائف سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) الذين لديهم كروموسوم فيلادلفيا إيجابي (Ph +).

2.3 الجيل الثالث من أدوية ADC

مفتاح الجيل الثالث من الأدوية هو الارتباط الخاص بالموقع ، والذي يمكن أن يضمن الأدوية المترافقة مع الأجسام المضادة مع DAR واضح. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يحسن تحسين الأجسام المضادة ، والروابط ، وأدوية الجزيئات الصغيرة بشكل كبير من التأثير العلاجي لأدوية ADC. الأدوية التمثيلية هي Polatuzumab vedotin ، Enfortumab vedotin ، Fam-trastuzumab deruxtecan. من خلال الربط المحدد للعقاقير الجزيئية الصغيرة بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، فإن تطوير الأدوية المترافقة مع الأجسام المضادة بقيمة DAR من 2 أو 4 لم يؤدي إلى زيادة سمية الدواء والأجسام المضادة أحادية النسيلة غير المحسنة ، وتحسين استقرار الدواء بشكل كبير ونشاط الحركية الدوائية ونشاط الارتباط والخلايا ذات مستويات مستضد أقل.

1) بوليفي

تمت الموافقة على Polatuzumab vedotin (الاسم التجاري ، Polivy) من قبل FDA الأمريكية في يونيو 2019. تم تطويره في الأصل من قبل Genentech (إحدى الشركات التابعة لـ Roche) و Seattle Genetics. في وقت لاحق ، تم منح Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) ترخيصًا لأبحاث الأدوية والتطوير. والهدف هو CD79b ، والذي يتكون من ثلاثة أجزاء: 1) الأجسام المضادة أحادية النسيلة IgG1 kapppa المضاد وحيدة النسيلة Polatuzumab التي تستهدف CD79b ؛ 2) انشقاق mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) رابط ؛ 3) عقار جزيء صغير MMAE (monomethyl auristatin E). تم اقتران الجسم المضاد و MMAE تساهميًا مع السيستين عبر Linker. كان متوسط ​​DAR 3 ~ 4. تمت الموافقة على استخدامه بالاشتراك مع bendamustine و rituximab لعلاج منتشر الحراريات. مريض بالغ مصاب بورم الغدد اللمفاوية.

2) بادسيف

تم تطوير Enfortumab vedotin (الاسم التجاري ، Padcev) بشكل مشترك من قبل Agensys (إحدى الشركات التابعة لشركة Astellas) وسياتل جينيتكس ، وتمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في ديسمبر 2019 لإدراجها. الهدف هو NECTIN4 ، يتكون Enfortumab vedotin من ثلاثة أجزاء: 1) المؤتلف بالكامل IgG1 kappa الأجسام المضادة وحيدة النسيلة enfortumab ؛ 2) جزيء mc-val-cit-PABC Linker القابل للانقسام ، وهو نوع maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl ؛ 3) الدواء الجزيئي الصغير MMAE ، monomethyl auristatin E. 1 أو مثبطات PD-L1 والعلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين لسرطان البولي الحالمي المتقدم أو النقيلي.

3) انهرتو

تم اعتماد Fam-trastuzumab deruxtecan (الاسم التجاري ، Enhertu) من قبل إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية في ديسمبر 2019 وتم تطويره بواسطة Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan هو دواء مترافق مع الجسم المضاد يستهدف HER2 ويتكون من ثلاثة أجزاء: 1) نوع IGG1 kappa المتوافق مع البشر المضاد لـ HER2 المضاد أحادي النسيلة trastuzumab ؛ 2) Cathepsin B انقسام رباعي الببتيد GGFG نوع رابط رابط ؛ 3) مشتقات كامبتوتيسين مع حمولة من تثبيط توبويزوميراز الأول. يقترن الحمل مع السيستين للأجسام المضادة وحيدة النسيلة من خلال الرابط ، بمتوسط ​​قيمة DAR 8. تمت الموافقة عليه لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الثدي إيجابي HER2 غير قابل للعلاج أو النقيلي الذين تلقوا في السابق العلاجين المضادين لـ HER2 على الأقل .