Merck tepotinib: أول مثبط MET في العالم ، له تأثير قوي في علاج المرضى الذين يعانون من طفرات القفز MET exon 14

في الآونة الأخيرة ، تم نشر النتائج الإيجابية لدراسة رئيسية أحادية الذراع للمرحلة الثانية (NCT02864992) لتقييم عقار Merck KGaA&المضاد للسرطان tepotinib في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) في مجلة نيو إنجلاند جورنال الطب (NEJM). Tepotinib هو مثبط MET انتقائي للغاية لعلاج المرضى الذين يعانون من NSCLC النقيلي الذين لديهم أورام طفرات تسبب تخطي exon 14 من جين MET (METex14).

فيما يتعلق بالإشراف ، تمت الموافقة على tepotinib في اليابان في مارس من هذا العام وأصبح أول مثبط MET عن طريق الفم في العالم&# 39. مؤشراته هي: علاج مرضى NSCLC غير القابل للاكتشاف أو المتقدم أو المتكرر مع تخطي تغييرات METex14. حاليًا ، يخضع tepotinib لمراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وقد تم منحه سابقًا تصنيف الأدوية الاختراق (BTD).

التركيب الكيميائي لـ tepotinib (مصدر الصورة: chemicalbook.com)

في مرضى NSCLC ، تحدث طفرات موقع لصق في حوالي 3-4 ٪ ، مما يؤدي إلى فقدان النسخ في إكسون 14 من الجين المحرك المسرطنة MET. قيمت دراسة VISION فعالية وسلامة tepotinib في هذه المجموعة من المرضى. في الدراسة ، تلقى المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم أو النقيلي والذين تم التأكد من تخطي التغييرات في METex14 علاجًا أحاديًا tepotinib (500 مجم مرة واحدة في اليوم). نقطة النهاية الأولية هي معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) في المرضى الذين خضعوا لمراجعة مستقلة وتمت متابعتهم لمدة 9 أشهر على الأقل. تم تحليل معدل مغفرة بناءً على ما إذا كانت الخزعة السائلة (LBx) أو خزعة الأنسجة (TBx) قد اكتشفت تغييرات تخطي METex14.

اعتبارًا من 1 يناير 2020 ، تلقى إجمالي 152 مريضًا علاج tepotinib ، وتمت متابعة 99 مريضًا لمدة 9 أشهر على الأقل. في مجموعة الخزعة المدمجة (LBx أو TBx) ، كان معدل ORR المحدد من خلال تقييم المراجعة المستقلة 46٪ (95٪ CI: 36-57) ، ومتوسط ​​مدة الاستجابة (DOR) كان 11.1 شهرًا (95٪ CI: 7.2. -ني). من بين 66 مريضًا في مجموعة خزعة LBx ، كان ORR 48٪ (95٪ CI: 36-61) ، وفي 60 مريضًا في مجموعة خزعة TBx ، كان ORR 50٪ (95٪ CI: 37-63) ، وكان هناك 27 مريضا تم الحصول على نتائج إيجابية بناء على طريقتين خزعة.

قام الباحث بتقييم وتحديد ORR ليكون 56 ٪ (95 ٪ CI: 45-66) ، وكان معدل مغفرة مماثل بغض النظر عن العلاج السابق لسرطان الرئة المتقدم أو النقيلي. في هذه الدراسة ، اعتقد الباحث أن حدوث الأحداث الضائرة من الدرجة الثالثة المتعلقة بعلاج تيبوتينيب كان 28٪ ، بما في ذلك الوذمة المحيطية (7٪). أدت الأحداث الضائرة إلى التوقف الدائم عن عقار تيبوتينيب في 11٪ من المرضى.

على الصعيد العالمي ، يعد سرطان الرئة أكثر أنواع السرطانات شيوعًا والسبب الرئيسي لوفيات السرطان ، حيث يتم تشخيص 2 مليون حالة وفاة و 1.7 مليون حالة وفاة كل عام. تم العثور على تغييرات في مسار إشارات MET (بما في ذلك تخطي الطفرات في MET exon 14 وتضخيم MET) في العديد من أنواع السرطان ، بما في ذلك NSCLC ، والتي ترتبط بالسلوك العدواني للورم وضعف التشخيص السريري. تشير التقديرات إلى أن التغييرات في مسار إشارات MET تحدث في 3-5 ٪ من مرضى NSCLC.

Tepotinib هو مثبط MET kinase عن طريق الفم موجود في Merck. يمكن أن يمنع بقوة وبشكل انتقائي تغييرات MET (الجينية) - بما في ذلك طفرة القفز MET exon 14 ، أو تضخيم MET أو فرط التعبير عن البروتين MET. إن إشارة الأورام السرطانية لـ MET لديها القدرة على تحسين تشخيص المرضى الذين يعانون من أورام عدوانية تحمل هذه التغييرات المحددة في MET. بالإضافة إلى NSCLC ، تقوم شركة Merck أيضًا بتقييم tepotinib بنشاط بالاشتراك مع العلاجات الجديدة لمؤشرات الورم الأخرى.

في مايو من هذا العام ، Novartis&# 39 ؛ تلقى مثبط MET Tabrecta (capmatinib) موافقة سريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرضى NSCLC النقيلي مع طفرات قفز METex14 ، بما في ذلك مرضى الخط الأول (الساذجون) والمرضى الذين عولجوا سابقًا (تم علاجهم) ، بغض النظر عن نوع العلاج السابق.

ومن الجدير بالذكر أن تابريكتا هو أول علاج معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لـ METex14 الطفري النقيلي NSCLC. في التجارب السريرية ، كان معدل الاستجابة الكلي (ORR) لتابريكتا في المرضى الساذجين والمعالجين بطفرات METex14 68 ٪ و 41 ٪ على التوالي.

في الصين ، في نهاية شهر يوليو من هذا العام ، تم إدراج Savolitinib المانع MET لشركة Hutchison Medicine في المراجعة ذات الأولوية من قبل الإدارة الوطنية للغذاء والدواء. يستخدم الدواء لعلاج مرضى NSCLC الذين يعانون من تغييرات تخطي METex14. هذا هو أول تطبيق دوائي جديد لـ Volitinib في جميع أنحاء العالم وأول تطبيق دوائي جديد لمثبطات MET الانتقائية في الصين.

أظهرت بيانات من الدراسة السريرية للمرحلة الثانية (NCT02897479) التي تم الإعلان عنها في الاجتماع السنوي لـ ASCO في عام 2020 أنه في المرضى الذين لديهم فعالية قابلة للتقييم لـ volitinib في علاج طفرة تخطي METex14 NSCLC ، كان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 49.2٪ ، والمرض معدل التحكم (DCR)) 93.4٪ ، ومدة الهدوء (DOR) 9.6 شهور.