ادارة الاغذية والعقاقير في الولايات المتحدة توافق على مثبطات RET Gavreto لعلاج سرطان الرئة RET الانصهار إيجابية

CStone الصيدلانية شريك مخطط الأدوية أعلنت مؤخرا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وافقت على دواء الأورام الدقيقة, RET كيناز مثبطات Gavreto (pralsetinib), لعلاج RET الانصهار إيجابية أكدتها طريقة اختبار ادارة الاغذية والعقاقير المعتمدة من المرضى البالغين مع سرطان الرئة الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC).

وفي اليوم نفسه، قبلت إدارة الأغذية والعقاقير أيضاً تطبيق عقار غافريتو الجديد (NDA) لعلاج سرطان الغدة الدرقية النخاعي المتحول (MTC) وسرطان الغدة الدرقية الإيجابي للانصهار RET، والذي سيتم مراجعته من خلال المشروع التجريبي لاستعراض الأورام في الوقت الحقيقي (RTOR). وقد منحت ادارة الاغذية والعقاقير هذا الاستعراض الأولوية التجمع الوطني الديمقراطي، وقانون رسوم متعاطي المخدرات وصفة طبية (PDUFA) التاريخ المستهدف هو فبراير 28، 2021.

ومن الجدير بالذكر أن Gavreto هو العلاج الوحيد RET المستهدفة التي تؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم, وقد أظهرت فعالية طويلة الأمد وعالية معدل مغفرة كاملة في المرضى الذين يعانون من RET الانصهار إيجابية NSCLC. تعتمد الموافقة على بيانات استجابة الورم من دراسة سهم المرحلة الأولى والثانية. تظهر النتائج أنه بغض النظر عن شريك الاندماج RET أو إشراك الجهاز العصبي المركزي، Gavreto فعالة في المرضى الذين يعانون من RET الانصهار إيجابية NSCLC، وبعض المرضى قد حققت مغفرة كاملة.

ووفقا لاتفاقية التعاون مع روش فان شركة Blueprint وجينينتيك التابعة لروش ستقومان بتسويل هافريتو فى السوق الامريكى . وفي تموز/يوليه من هذا العام، وقع الطرفان اتفاقا للترخيص والتعاون بقيمة 1.7 بليون دولار. وحصلت روش على الحقوق الحصرية لغافريتو خارج الولايات المتحدة (باستثناء الصين الكبرى) وحقوق التسويق المشتركة في سوق الولايات المتحدة. CStone الصيدلانية لديها رخصة حصرية من Gavreto في الصين الكبرى.

Gavreto هو مرة واحدة يوميا عن طريق الفم RET العلاج المستهدف مصممة وضعت وتطويرها من قبل الأدوية Blueprint. ويمكن أن تمنع بشكل انتقائي وبقوة تغييرات RET (الاندماجات والطفرات، بما في ذلك الطفرات المقاومة للأدوية المتوقعة) التي تسبب مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، بما في ذلك ما يقرب من 1-2٪ من مرضى NSCLC. حاليا، RET هي واحدة من المؤشرات الحيوية NSCLC السبعة التي يمكن استهدافها من قبل ادارة الاغذية والعقاقير المعتمدة أدوية الأورام الدقيقة.

Gavreto هو قرص 100mg, والجرعة الموصى بها بدءا هو 400mg مرة واحدة في اليوم. اختبار العلامات الحيوية RET هو السبيل الوحيد لتحديد ما إذا كان المرضى الذين يعانون من NSCLC النقيلي مؤهلين لتلقي العلاج Gavreto. يمكن تحديد تينكات RET بواسطة طرق الكشف عن العلامات الحيوية المتاحة، بما في ذلك تسلسل الجيل التالي من أنسجة الورم أو الخزعات السائلة. في اختبار السهم، يتم استخدام تسلسل الجيل التالي أو FISH أو طرق أخرى للكشف عن الانصهار RET.

استنادا إلى بيانات مغفرة الورم من المرحلة الأولى / الثانية دراسة السهم، تلقى Gavreto موافقة متسارعة من ادارة الاغذية والعقاقير. تعتمد الموافقة المستمرة على مؤشرات الدواء على التحقق ووصف الفوائد السريرية في التجارب السريرية المؤكدة. في هذه الدراسة, تلقى المرضى الذين يعانون من RET الانصهار إيجابية NSCLC Gavreto 400 ملغ مرة واحدة يوميا. وأظهرت البيانات: (1) من بين 87 مريضاً تلقوا علاجاً كيميائياً يحتوي على البلاتين، كان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 57% (95% CI: 46-68%)، وكان معدل الاستجابة الكامل (CR) 5.7%، ولم يتم بعد الوصول إلى مدة الاستجابة بت (DOR) (95% CI: 15.2 أشهر، لا يمكن تقديرها). (2) من بين 27 مريضاً عولجوا حديثاً ولم يتلقوا علاجاً كيميائياً يحتوي على البلاتين، كان معدل العلاج الكيميائي (ORR) 70% (95% CI: 50-86%)، وCR 11%، ومتوسط عدد المرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي 9.0 أشهر (95% CI: 6.3 أشهر، لا يمكن تقديرها). يحتوي ملصق دواء Gavreto على تحذيرات واحتياطات فيما يتعلق بمرض الرئة الخلالي/الالتهاب الرئوي، وارتفاع ضغط الدم، وسمية الكبد، والأحداث النزفية، وخطر اتئام الجروح الضعيفة، وخطر تسمم الجنين.

التركيب الجزيئي لـ pralsetinib (مصدر الصورة: aobious.com)

الاندماجات والطفرات التي يتم تنشيطها من قبل RET هي محركات الأمراض الرئيسية للعديد من أنواع السرطان، بما في ذلك NSCLC و MTC. ينطوي الانصهار RET حول 1-2٪ من المرضى NSCLC, حوالي 10-20% من المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية الحليمي (PTC), و RET الطفرات تنطوي على حوالي 90% من المرضى الذين يعانون من MTC المتقدمة. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت أيضًا تغيرات منخفضة التردد في RET في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي وسرطان البنكرياس والسرطانات الأخرى ، كما لوحظ الانصهار RET في المرضى الذين يعانون من مقاومة للأدوية ، EGFR -mutant NSCLC.

تم تصميم pralsetinib من قبل فريق البحث من الأدوية Blueprint على أساس مكتبة مجمع الملكية. في الدراسات قبل الإكلينيكية، أظهرت pralsetinib دائماً الاترات شبه النانوية ضد الاندماجات الجينية RET الأكثر شيوعاً، وتفعيل الطفرات، وطفرات المقاومة. وبالإضافة إلى ذلك، فإن انتقائية pralsetinib لRET تحسن كبير بالمقارنة مع مثبطات متعددة كيناز المعتمدة. ومن بينها، فعالية pralsetinib هو أكثر من 90 أضعاف من VEGFR2. من خلال تثبيط الطفرات الأولية والثانوية ، من المتوقع أن يتغلب pralsetinib على مقاومة الأدوية السريرية ومنع حدوثها. ومن المتوقع أن هذه الطريقة العلاج لتحقيق مغفرة السريرية طويلة الأمد في المرضى الذين يعانون من مختلف المتغيرات RET وسلامة جيدة.

ومن الجدير بالذكر أن ايلي ليلي Retevmo (selpercatinib) هو أول مثبطات RET المعتمدة. تم تطوير الدواء من قبل شركة لوكسو أورام، وهي شركة أورام تحت إدارة إيلي ليلي، ووافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية في مايو من هذا العام. وهو يستخدم لعلاج المرضى الذين يعانون من ثلاثة أنواع من الأورام مع التغيرات الجينية (الطفرات أو الاندماجات) في الجينات RET: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC), سرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC), أنواع أخرى من سرطان الغدة الدرقية.

من حيث الأدوية ، يؤخذ Retevmo عن طريق الفم مرتين في اليوم ، مع أو بدون طعام. Retevmo هو أول دواء علاجي معتمد خصيصا لمرضى السرطان الذين يحملون التغيرات الوراثية RET. الدواء هو مناسبة لعلاج: (1) المرضى البالغين مع NSCLC المتقدمة أو النقيلي; (2) المرضى الذين يعانون من MTC المتقدمة أو النقيلي الذين هم أكبر من 12 سنة ويحتاجون إلى العلاج النظامي؛ (3) هم أكبر من 12 سنة وتتطلب العلاج الجهازي والمرضى المشعة مع متقدمة RET الانصهار إيجابية سرطان الغدة الدرقية الذين توقفوا عن الاستجابة للعلاج باليود أو ليست مناسبة للعلاج باليود المشع. ومن الجدير بالذكر بشكل خاص أن ما يصل إلى 50٪ من مرضى ريت الانصهار إيجابية قد يكون الانبثاث الدماغ الورم. بين المرضى الذين يعانون من الانبثاث الدماغ الأساسية، وقد أظهرت Retevmo تأثير قوي، مع مغفرة داخل الجمجمة (CNS-ORR) تصل إلى 91٪ (ن = 10/11).