يُظهر مثبط العامل B الأول من نوفارتيس LNP023 لعلاج بيلة الهيموغلوبين الليلي الانتيابي (PNH) فعالية قوية!

أعلنت شركة Novartis مؤخرًا عن بيانات جديدة من الدراسة السريرية للمرحلة الثانية (NCT03439839) من LNP023 لعلاج بيلة الهيموغلوبين الانتيابية الليلية (PNH) في الاجتماع السنوي عبر الإنترنت للجمعية الأوروبية لزرع الدم والنخاع (EBMT) في عام 2020. LNP023 هو الأول - مثبط عامل B (FB) عن طريق الفم ، قوي ، انتقائي ، مكمل. PNH هو مرض نادر في الدم يهدد الحياة ويتميز بانحلال الدم الناجم عن التكميل والتخثر ووظيفة نخاع العظم ، مما يؤدي إلى أعراض موهنة يمكن أن تؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المرضى.

أظهرت النتائج التي تم الإعلان عنها في الاجتماع أنه على الرغم من تلقي علاج Soliris (eculizumab) لمثبط C5 التكميلي ، إلا أن انحلال الدم وفقر الدم ونقل خلايا الدم الحمراء في مرضى PNH ، أدى LNP023 كعلاج إضافي إلى Soliris إلى تحسن كبير في الاستجابة الدموية و تحسن مستوى الهيموجلوبين. توقف عن استخدام Soliris واستمر في استخدام LNP023 كعلاج أحادي ، حيث حافظ 7 من كل 10 مرضى على مستويات الهيموجلوبين ، ولم تسوء المؤشرات الحيوية لنشاط المرض ، ولم تكن هناك علامات أو أعراض لانحلال الدم الاختراقي.

قال أوسبيدال موسكاتي Ospedale Moscati ، الباحث الرئيسي في الدراسة وأستاذ ورئيس قسم أمراض الدم وزرع النخاع العظمي في جامعة فيديريكو 2 في نابولي بإيطاليا: "تُظهر هذه الدراسة أنه على الرغم من تلقي الرعاية القياسية للأدوية المضادة للتكميل ، فإن المرضى الذين يعانون من PNH لا يزالون فقر الدم ويعتمد على عمليات نقل الدم في الصين ، يمكن أن يتجنب علاج LNP023 عن طريق الفم نقل الدم ويوفر فوائد سريرية ذات مغزى. تظهر هذه البيانات بوضوح أن LNP023 يمكنه التحكم في آلية انحلال الدم لهذا المرض ولديه القدرة على تغيير طريقة علاج PNH.&مثل ؛

قال جون تساي ، رئيس تطوير الأدوية العالمي والمسؤول الطبي الرئيسي في شركة نوفارتيس:" ؛ هذه النتائج الإيجابية للمرحلة الثانية واعدة وتمهد الطريق لمزيد من التقييم لـ LNP023 عن طريق الفم كعلاج وحيد محتمل ومستوى رعاية لـ PNH. سنواصل وجودنا هنا. تطوير LNP023 في ثلاثة أمراض ، واستكشاف تطبيقاته في سلسلة من الأمراض الأخرى المتعلقة بالنظام التكميلي.&مثل ؛

التركيب الكيميائي LNP023 (مصدر الصورة: medchemexpress.com)

LNP023 هو مثبط للعامل B (FB) من الدرجة الأولى ، شفهي ، قوي ، انتقائي ، يمكن أن يربط العامل المكمل البشري B بشكل مباشر ، وقابل للعكس ، وبتقارب كبير. العامل المكمّل B هو جزء من المجازة التكميلية لجهاز المناعة البشري. في الوقت الحالي ، يخضع LNP023 للتطوير السريري لعلاج PNH ومجموعة متنوعة من أمراض الكلى التي تشارك في النظام التكميلي ولديها احتياجات خطيرة غير ملباة ، بما في ذلك اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، واعتلال الكبيبات التكميلي 3 (C3G) ، ومتلازمة انحلال الدم غير النمطية ، واعتلال الكلية الغشائي .

في PNH ، يعمل LNP023 على مجرى المسار الطرفي C5 ، والذي لا يمنع فقط انحلال الدم داخل الأوعية الدموية ، بل يمنع أيضًا انحلال الدم خارج الأوعية. من خلال استهداف الفيزيولوجيا المرضية الذاتية ، قد يكون لـ LNP023 ميزة علاجية على مستوى الرعاية الحالي. حاليًا ، تجري نوفارتيس أيضًا دراسة أخرى للمرحلة الثانية (NCT03896152) لتقييم LNP023 كعلاج وحيد لمرضى PNH الذين لم يتلقوا مثبطات C5 (مضادات C5 الساذجة) ، وتخطط لبدء المرحلة الثالثة في وقت لاحق من هذا العام. الدراسة. في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي ، تم منح LNH023 تصنيف الأدوية اليتيمة (ODD) لعلاج PNH و C3G.

هدف تعديل معالجة تتالي التنشيط التكميلي- PNH (الصورة من الأدبيات: PMC6060635)

دراسة المرحلة الثانية (NCT03439839) التي تم الإعلان عنها في هذا الاجتماع عبارة عن تجربة متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، متسلسلة من مجموعتين ، تهدف إلى تقييم تأثير LNP023 على علاج مثبط C5 التكميلي Soliris (eculizumab) ولكن لا يزال نشطًا انحلال الدم والاحتياجات السلامة والفعالية والتحمل والحركية الدوائية / الديناميكيات الدوائية في مرضى PNH الذين يعانون من نقل خلايا الدم الحمراء (الفوج 1: n=10). كان الغرض الرئيسي من الدراسة هو تقييم تأثير إضافة LNP023 إلى علاج الرعاية القياسية (Soliris) في الأسبوع الثالث عشر على تقليل انحلال الدم. في هذه الدراسة ، بعد 13 أسبوعًا من علاج LNP023 ، يمكن للمرضى الدخول في فترة توسيع الدراسة طويلة المدى ، والتي تتضمن إمكانية تعديل أو إيقاف علاج Soliris بناءً على حكم المحقق&# 39 ؛

أظهرت البيانات الصادرة في الاجتماع أنه في مرضى PNH الذين ما زالوا ينشطون في حالة انحلال الدم على الرغم من تلقي علاج Soliris ، أدى علاج LNP023 إلى تحسين الاستجابة الدموية والمؤشرات الحيوية لنشاط المرض. أدت إضافة LNP023 إلى علاج Soliris إلى انخفاض كبير في نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH ، علامة حيوية لانحلال الدم داخل الأوعية الدموية) وتحسن كبير في الهيموجلوبين (Hb).

بالمقارنة مع القيمة الأساسية لـ Soliris وحدها ، زاد LNP023 مستويات الهيموغلوبين بمقدار 2.87 جم / ديسيلتر (p&لتر ؛ 0.001). باستثناء مريضين ، حقق المرضى الباقون (80٪) مستويات خضاب الدم أقل من 12 جم / ديسيلتر دون نقل الدم. قبل علاج LNP023 ، يحتاج جميع المرضى إلى نقل خلايا الدم الحمراء.

حتى الآن ، بعد 6 أشهر على الأقل من العلاج الإضافي مع LNP023 المستقر ، وفقًا لحكم المحقق&# 39 ؛ توقف 7 مرضى (70 ٪) عن استخدام Soliris واستمروا في استخدام LNP023 كعلاج واحد. الأهم من ذلك ، أن مستويات الهيموجلوبين (Hb) لجميع المرضى الذين يتلقون العلاج الأحادي LNP023 ظلت دون تغيير ، ولم تتغير المؤشرات الحيوية لنشاط المرض ، ولم تكن هناك علامات أو أعراض لانحلال الدم الاختراقي.

أظهر LNP023 أيضًا أمانًا وتحملًا جيدًا ، دون حدوث إصابات خطيرة مرتبطة بالعلاج أو أحداث الانسداد التجلطي. بعد الموعد النهائي للبيانات المقدمة ، أوقف أحد المشاركين الذي كان يعاني من اللمفاويات الشديدة في بداية الدراسة العلاج بسبب حدث ضار خطير (AE) لمرض التكاثر اللمفاوي. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا هي الصداع والأرق والتهاب الأنف وسيلان الأنف.