أحدث بيانات Pfizer PF-06939926: تعبير مستقر للبروتين ، وظيفة عضلية دائمة التحسن

أصدرت شركة Pfizer مؤخرًا أحدث البيانات الإكلينيكية للتجارب السريرية التي أجريت على المرحلة Ib من العلاج الجيني للضمور العضلي Duchenne (DMD) في الاجتماع الافتراضي للجمعية الأمريكية للعلاج بالجينات والخلية (ASGCT). تشير البيانات الأولية من {0}} فتيان DMD المتنقلين إلى أن العلاج بالتسريب الوريدي PF-06939926 يتمتع بسلامة جيدة ، ويشجع على الفعالية ، وأحداث سلامة يمكن التحكم فيها.

من حيث نقاط النهاية المتعددة ذات الصلة بالفعالية التي تم قياسها عند نقطة زمنية مدتها 12 شهرًا بعد التسريب ، أظهر العلاج PF-06939926 تحسينات دائمة وذات دلالة إحصائية ، بما في ذلك مستويات التعبير المستدام للديستروفين المصغر ، وقد حصل مقياس تقييم وظائف Polaris Mobile (NSAA) على تحسن ، وهي طريقة مجربة لقياس وظائف العضلات.

DMD هو مرض مدمر ومهدد للحياة مرتبط بـ X يسببه طفرات في الجين المشفر dystrophin ، وهو ضروري للحفاظ على استقرار ووظيفة غشاء العضلات. مرضى DMD&# 39 ؛ يتدهور تدهور العضلات تدريجيًا مع تقدم العمر ، وهم بحاجة إلى مساعدة الكراسي المتحركة في سن المراهقة. لسوء الحظ ، يموت هؤلاء المرضى عادة من المرض في العشرينات من العمر. تشير التقديرات إلى أن هناك حوالي 10 ، 000 إلى 12 ، 000 مريض DMD في الولايات المتحدة.

قال الدكتور سينغ تشنغ ، الرئيس العلمي لوحدة أبحاث الأمراض النادرة لشركة Pfizer:" ؛ استنادًا إلى بيانات الفعالية الأولية المشجعة وأحداث السلامة التي يمكن التحكم فيها والتي تمت ملاحظتها في دراسة المرحلة Ib ، نعتقد أننا قد نجلب إمكانات اختراق DMD للأولاد علاج نفسي. DMD هو مرض مدمر مع احتياجات طبية كبيرة لم تتم تلبيتها. نحن نتقدم في مشروع المرحلة الثالثة في أقرب وقت ممكن. بعد الموافقة التنظيمية ، نخطط لبدء علاج مرضى DMD في تجربة المرحلة الثالثة في النصف الثاني من 2020. مشروعنا لديه القدرة على أن يصبح المرحلة الأولى من تجربة العلاج الجيني DMD باستخدام عملية التصنيع على نطاق تجاري. إذا كان المشروع ناجحًا ، فمن المتوقع أن تساعدنا هذه الطاقة الإنتاجية في تقديم هذا الدواء بسرعة إلى المرضى بعد الموافقة التنظيمية."؛

الحثل العضلي الدوشيني (DMD) هو مرض وراثي خطير يتميز بانحطاط العضلات التدريجي وضعفها. تظهر الأعراض عادة مبكرًا عند الأطفال بعمر 3-5 سنوات. يؤثر هذا المرض بشكل رئيسي على الأولاد. يمكن أن يبدأ ضعف العضلات في عمر مبكر 3 عامًا ، ويؤثر أولاً على عضلات الوركين والحوض والفخذين والكتفين ، ثم يؤثر على عضلات الهيكل العظمي للذراعين والساقين والجذع. غالبًا ما يفقد المرضى في سن المراهقة قدرتهم على المشي ، وتتأثر عضلات القلب والجهاز التنفسي ، مما يؤدي في النهاية إلى الوفاة المبكرة. DMD هو الحثل العضلي الأكثر شيوعًا في العالم ، حيث يحدث DMD في 1 في 3500-5000 ولادة حية.

أول صبي DMD يتلقى العلاج pf-06939926

مصدر الصورة: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

إن PF-06 9 3 9 9 26 عبارة عن كبسولة من نوع الفيروس المرتبط بالكشف عن الأدينو المرتبط بالكشف 9 (AAV 9) تحمل نسخة مقطوعة أو مختصرة من الجين dystrophin البشري (dystrophin الصغير) الذي يتحكم فيه مروج محدد للعضلات البشرية. نظرًا لأن كبسولة AAV 9 لديها القدرة على استهداف الأنسجة العضلية ، فقد تم اختيارها كحامل.

في 2018 ، أطلقت شركة Pfizer دراسة جرعات متصاعدة متعددة المراكز ، تسمية مفتوحة ، غير عشوائية ، متصاعدة من التسريب الوريدي الفردي لـ PF-06939926. الغرض من هذه الدراسة هو تقييم سلامة وتحمل PF-06939926. وتشمل الأهداف الأخرى التعبير عن بروتينات الحثل العضلي وتوزيعها وتقييم قوة العضلات والجودة والوظيفة.

تضمنت البيانات المقدمة في هذا الاجتماع الافتراضي ASGCT نتائج دراسة 9 الأولاد المتنقلين مع DMD الذين تتراوح أعمارهم بين 6-12 سنة (متوسط ​​العمر: 8 سنة). من هؤلاء 9 المرضى ، 3 تلقى 1 E 14 الجينوم الناقل / كجم من وزن الجسم (vg / kg) (يعتبر جرعة منخفضة) كحقن وريدي واحد من PF-06939926 ، والآخر 6 تلقى 3 E 14 vg / kg (يعتبر جرعة عالية) في الوريد مرة واحدة.

نتائج السلامة الأولية:

كانت نقطة النهاية الأولية لدراسة المرحلة Ib هي تقييم سلامة وتحمل الأولاد المتنقلين من DMD خلال 12 شهر من العلاج PF-06939926. استنادًا إلى البيانات حتى الآن ، فإن الأحداث السلبية الأكثر شيوعًا التي يُشتبه في أنها مرتبطة بـ PF-06939926 (AE ، التي تحدث في> ؛ 40٪ من المرضى) تشمل القيء والغثيان وانخفاض الشهية والحمى. لا يوجد دليل على وجود بروتينات مضادة للضمور أو وظيفة الكبد غير طبيعية كما هو محدد من قبل نظام الجلوكوكورتيكويد اليومي.

من بين 9 من المرضى ، تم الإبلاغ عن 3 أحداث سلبية خطيرة (SAE) في أول 14 أيام بعد الجرعات ، والتي كانت 1 SAE أكثر من Pfizer&# {{4 }} ؛ التحديث السابق. الأهم من ذلك ، تم حل كل SAE بالكامل وكان أداء جميع المرضى جيدًا خلال الزيارة السريرية الأخيرة. تضمنت الحالة الأولى للفشل التنفسي الحاد الشديد القيء المستمر الذي يؤدي إلى الجفاف ، الأمر الذي يتطلب مضادات القيء في الوريد ومكملات السوائل. الحالة الثانية من التهاب المفاصل الروماتويدي تنطوي على إصابة كلوية حادة مع متلازمة انحلال الدم اليوريمية (aHUS) ، مثل تنشيط مكمل ، يتطلب غسيل الكلى وعلاج إيكوليزوماب. تتضمن الحالة الأخيرة لـ SAE قلة الصفيحات وتفعيل مكمل يشبه HUS ، مما يتطلب نقل الصفائح الدموية وعلاج eculizumab. بناءً على ملاحظات السلامة أثناء عملية البحث ، قامت شركة Pfizer بمراجعة بروتوكول البحث السريري وتضمنت المزيد من أنظمة المراقبة والإدارة ، مما ساعد على التدخل السريع والمغفرة في SAE الثالث.

نتائج نقاط النهاية الثانوية والاستكشافية

تتضمن نقاط النهاية الثانوية للدراسات السريرية مطياف الكتلة اللوني السائل (LCMS) لقياس تركيز بروتين ديستروفين والتألق المناعي لقياس التوزيع في ألياف العضلات.

(1) تركيز بروتين ديستروفين

في صحي أو" ؛ عادي" ؛ العضلات ، أو العضلات التي لا تحتوي على أمراض معروفة ، يختلف تركيز ديستروفين بشكل كبير بين العينات والأفراد ، ولا يوجد حاليًا معيار صناعي لتحديد" ؛ عادي" ؛ المستويات. تاريخياً ، تم قياس تركيز بروتين ديستروفين بواسطة Western Blot. ومع ذلك ، نظرًا لقيود هذه الطريقة ، استخدمت شركة Pfizer خبرتها الداخلية في قياس كمية البروتين في مطياف الكتلة المناعية لتطوير طريقة للكشف عن الملكية لقياس تركيز بروتين الضمور العضلي مع نطاق ديناميكي واسع ومتغير منخفض. طريقة تحليل LCMS الجديدة هذه عبارة عن طريقة تحليل مطياف الكتلة السائلة المناعية المضادة للببتيد ومضاد للكتلة المناعية (IA-LCMS / MS) تم التحقق منه بواسطة شركة Pfizer في الأنواع قبل السريرية والأنسجة البشرية ، وناقش مع الغذاء والدواء الأمريكي الإدارة (FDA).

باستخدام تحليل LCMS ، تم تحديد تركيزات بروتين ديستروفين طبيعية لمقارنة المرضى&# 39 ؛ نتائج نقطة النهاية الثانوية. هذه" ؛ عادي" ؛ تستند المستويات المرجعية إلى خزعات العضلات الهيكلية من عينات 60 الأطفال&# 39؛ في تجربة Ib المرحلة ، أظهرت النتائج الجديدة لخزعة العضلات المفتوحة للعضلة ذات الرأسين في 3 من المرضى في مجموعة الجرعات المنخفضة أن متوسط ​​النسبة المئوية لبروتين الضمور العضلي الطبيعي في 2 شهرًا {{{{{ 13}}}}. 0٪. في الفوج ذي الجرعات العالية ، كان متوسط ​​النسبة المئوية لبروتين الضمور العضلي الطبيعي عند 12 شهرًا في 3 من المرضى الذين لديهم بيانات لمدة 12 شهرًا 51. 6٪. كانت هناك اختلافات كبيرة بين المجموعتين قبل وبعد العلاج (p<؛ 0. 005 [N= 9] في 2 أشهر ، p< ؛ 0. {{19 }} [N=6] في 12 شهر). عادة ما استمرت الزيادة في مستويات ضمور العضلات عند 2 شهرًا في 12 شهرًا ، وأظهر 5 من 6 من الأولاد تركيزات بروتين ضمور عضلي بين الشهر 2 و زيادة 12 نقطة زمنية في الشهر.

(2) توزيع بروتينات ضمور العضلات

نتائج جديدة من خزعة العضلات المفتوحة من مستويين من الجرعات ذات الرأسين باستخدام منصة رقمية محدثة ، والتحليل باستخدام خوارزمية تصوير كمي جديدة تظهر التألق المناعي لبروتين ديستروفين للتعبير عن الألياف العضلية للقياس النسبي للديستروفين. من بين 3 من المرضى في مجموعة الجرعات المنخفضة ، كان متوسط ​​النسبة المئوية للألياف الإيجابية {{{{{{{{}}}}}}}. 5٪ عند {{4 }} أشهر و 21. {{6}}٪ في 1 {{{{}}}}} شهر. من بين 6 من المرضى في مجموعة الجرعات العالية ، كان متوسط ​​النسبة المئوية للألياف الإيجابية في {{{{{}}}}} شهرًا 48. 4٪. في مجموعة الجرعات العالية ، كان لدى {/ 0}} من المرضى الذين لديهم بيانات {1 {6}} شهر - متوسط ​​النسبة المئوية للألياف الموجبة في شهر {{6}}} واحد من {{3 }} 0. 6٪.

(3) التقييم الوظيفي

في هذه الدراسة ، يعتبر التقييم الوظيفي استكشافيًا ، لأن عدد المرضى المخطط له في دراسة الملصق المفتوح صغير وهناك خطر التحيز. ومع ذلك ، تم الحصول على النتائج الأولية لمقياس تقييم وظيفة حركة بولاريس (NSAA) لمرضى 6 الذين تمت متابعتهم لمدة 1 عام على الأقل ، من بينهم 3 من المرضى تلقوا جرعة منخفضة من PF- تلقى 06939926 و 3 مريض جرعة عالية PF-06939926. على الرغم من أن نتيجة NSAA للتاريخ الطبيعي الأساسي متغيرة ، فإن درجة مرضى DMD الذين تزيد أعمارهم عن 6 عامًا تكون عادةً مستقرة أو متناقصة ، ويرتبط معدل التقدم بالعمر الأساسي ووظيفته. تُبلغ قاعدة بيانات التاريخ الطبيعي البريطاني (Muntoni et al.، PLoS ONE، 2019) ​​عن هذا النموذج. مقارنة بعشرات مجموعة المراقبة الخارجية المستقلة ، كان لدى المرضى في دراسة Pfizer Phase Ib تحسنًا وظيفيًا كبيرًا في درجة NSAA من مستوى خط الأساس بعد عام واحد ؛ جاءت مجموعة المراقبة الخارجية المستقلة من التجارب السريرية السابقة الأخيرة التي شملت فتيان DMD تمت مطابقتها بشكل خاص وفقًا للعمر والوزن والوظيفة (بيانات محددة: انخفض متوسط ​​مجموع NSAA في مجموعة الدواء الوهمي الخارجي بمقدار 4 نقطة [N= 61] ، بينما تحسنت النتيجة الإجمالية لمرضى المرحلة IB بنسبة 3. 5 نقطة [N= 6] ، ص=0. 003).

أظهر التحليل الاستكشافي الثاني باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي أن محتوى الدهون في الفخذ لدى الأولاد الذين تلقوا جرعة عالية 12 أشهر بعد العلاج انخفض. عادة ما يظهر الصبيان المصابون ب DMD فقدانًا تدريجيًا للانقباض أو العضلات الهزيلة ويتم استبدالهم بالدهون والأنسجة الليفية. في هذه الدراسة ، قام الأولاد في مجموعة العلاج بجرعات عالية بتخفيض مستويات الدهون مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي الخارجية ، مما يشير إلى أن العلاج الجيني قد يحسن صحة ألياف العضلات ونوعية هؤلاء الأولاد. لم يكن هناك انخفاض في محتوى الدهون في مجموعة الجرعات المنخفضة.

قال د. سينج تشينج ، الرئيس العلمي لوحدة أبحاث الأمراض النادرة في شركة Pfizer: "معًا ، نعتقد أن هذه البيانات تدعم الرأي القائل بأن العلاج باستخدام 3 E 14 vg / kg في PF-06939926 يمكن أن يؤدي إلى التعبير عن مستويات علاجية محتملة لبروتينات الحثل العضلي الدقيقة ، والتي قد تترجم إلى تحسن يمكن قياسه في وظيفة العضلات وصحة مرضى DMD. نود أيضًا أن نشكر جميع المرضى وعائلاتهم والباحثين والمحققين والأطباء الآخرين ومنظمات الدعوة على مساعدتهم في تعزيز الحماس العضلي Duchenne ، والخبرة ، والمساهمة في البحث السريري والتمريض في المجتمع.