Skysona: أول علاج جيني لعلاج حثل المادة البيضاء الكظرية الدماغي (CALD)! --- 2/2

Skysona هو علاج جيني لمرة واحدة يستخدم ناقل Lenti-D lentiviral (LVV) للتوصيل في المختبر ويضيف نسخة وظيفية من جين ABCD1 إلى الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) الخاصة بالمريض. يمكن أن تؤدي إضافة جين ABCD1 الوظيفي إلى إنتاج بروتين ALD (ALDP) في جسم المريض&، والذي يُعتقد أنه يساعد في تحلل VLCFA. من المتوقع أن يستمر التعبير عن ALDP ودور Skysona مدى الحياة. الغرض من علاج Skysona هو منع تطور CALD ، وبالتالي الحفاظ على وظيفة الأعصاب قدر الإمكان ، بما في ذلك الحفاظ على الوظيفة الحركية ومهارات الاتصال. الأهم من ذلك ، مع علاج Skysona ، ليست هناك حاجة للحصول على متبرع HSC من شخص آخر.

في السابق ، كان الخيار العلاجي الوحيد المتاح لمرضى CALD هو زرع الخلايا الجذعية من المتبرعين ، وهو ما يُسمى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي (allo-HSCT) ، والذي كان مرتبطًا بمضاعفات محتملة خطيرة ووفيات ، عندما لم يكن هناك متبرع شقيق مطابق (MSD) ) المرضى في خطر متزايد. تشير التقديرات إلى أن أكثر من 80٪ من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بـ CALD لا يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد.

عملية علاج Skysona

وافق الاتحاد الأوروبي على Skysona بناءً على بيانات الفعالية والسلامة في دراسة المرحلة 2/3 Starbeam (ALD-02). بالإضافة إلى ذلك ، فإن دراسة المرحلة 3 ALD-104 (العدد=19) مستمرة. سيُطلب من جميع المرضى الذين أكملوا دراسة ALD-102 وأولئك الذين سيكملون دراسة ALD-104 المشاركة في دراسة المتابعة طويلة المدى (LTF-304).

نقطة نهاية الفعالية الأساسية لدراسة ALD-102 الرئيسية هي البقاء على قيد الحياة بعد عامين من العلاج دون أي من الاختلالات الوظيفية الستة الرئيسية (MFD) ، وعدم تلقي عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي الثانية (allo-HSCT) أو نسبة المرضى الذين تم إعطاؤهم خلايا الإنقاذ ولم تنسحب أو تفقد المتابعة خلال عامين. ستة MFDs هي إعاقات خطيرة توجد بشكل شائع في CALD وتعتبر ذات التأثير الأكثر عمقًا على قدرة المريض&# 39 ؛ على العيش بشكل مستقل: فقدان الاتصال ، والعمى القشري ، والحاجة إلى تغذية المعدة ، وسلس البول العام ، والاعتماد على الكرسي المتحرك ، وفقدان كامل للحركة الذاتية.

اعتبارًا من أكتوبر 2020 ، تلقى 32 مريضًا علاج Skysona في دراسة ALD-102 ، ويمكن تقييم 30 منهم في الشهر الرابع والعشرين من المتابعة. اعتبارًا من تاريخ قطع البيانات ، وصل 90 ٪ (27/30) من المرضى إلى نقطة نهاية البقاء على قيد الحياة الخالية من MFD في الشهر 24. كما ذكرنا سابقًا ، انسحب مريضان من الدراسة بناءً على حكم المحقق&# 39 ؛ وعانى أحد المرضى من تطور سريع للمرض في وقت مبكر من الدراسة ، مما أدى إلى التصلب المتعدد والوفاة اللاحقة.

في دراسة ALD-102 ، كان لدى 26 من 28 مريضًا قابلاً للتقييم درجة وظيفية عصبية (NFS) من 1 حتى 24 شهرًا. من بينهم ، 24 مريضا لم يكن لديهم أي تغيير في NFS ، مما يشير إلى أن الوظيفة العصبية لمعظم المرضى يحافظون عليها. شارك جميع المرضى الذين أكملوا دراسة ALD-102 في المتابعة طويلة المدى لدراسة LTF-304.

أظهر Skysona تأثيرًا دائمًا على البقاء على قيد الحياة بدون MFD. معظم المرضى (26/27 ، 96.3 ٪) الذين شاركوا في دراسة LTF-304 كانوا لا يزالون على قيد الحياة وظلوا خاليين من MFD في المتابعة الأخيرة. كان متوسط ​​وقت المتابعة 3.2 سنوات (38.6 شهرًا ؛ الحد الأدنى: 13.4 شهرًا ؛ الحد الأقصى: 82.7 شهرًا). تمت متابعة أربعة عشر مريضا لمدة لا تقل عن السنة الخامسة. رفض أحد المرضى الذين دخلوا دراسة LTF-304 مزيدًا من المتابعة.

في هذه الدراسة ، عكست سلامة / تحمل خيارات العلاج (بما في ذلك تعبئة / تجميع خلية مفردة ، التكييف وتسريب Skysona) بشكل أساسي التأثيرات المعروفة للتعبئة / الفصادة والتكييف. تشمل التفاعلات العكسية لـ Skysona التي لوحظت في التجارب السريرية التهاب المثانة الفيروسي وقلة الكريات الشاملة والقيء.

في الدراسات السريرية (ALD-102 / LTF-304 و ALD-104) في 51 مريضًا تلقوا علاج Skysona ، لم يتم الإبلاغ عن مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD) ، وفشل الكسب غير المشروع أو الرفض ، والموت المرتبط بالزرع (TRM) ، lentivirus النشط النسخ المتماثل. تم العثور على التوسع النسيلي الذي أدى إلى استنساخ في المرضى الذين عولجوا مع Skysona. على الرغم من عدم وجود تقارير عن حدوث طفرات إدخال بوساطة الناقلات البطيئة تسبب الأورام ، بما في ذلك خلل التنسج النقوي أو اللوكيميا أو الأورام اللمفاوية المرتبطة بـ Skysona ، لا يزال هناك خطر نظري للإصابة بأورام خبيثة بعد علاج Skysona.