Vir's siRNA المخدرات VIR-2218 تدار تحت الجلد مرة واحدة في الشهر بشكل كبير ودائما يقلل من مستويات HBsAg

فير للتكنولوجيا الحيوية هي شركة علم المناعة المرحلة السريرية مكرسة للجمع بين رؤى المناعة مع التكنولوجيا المتطورة لعلاج ومنع الأمراض المعدية الخطيرة. وقد جمعت الشركة أربع منصات تكنولوجية مصممة لتحفيز وتعزيز الجهاز المناعي من خلال الاستفادة من الأفكار الرئيسية في عملية المناعة الطبيعية. ويشمل خط أنابيب البحث والتطوير الحالي فيروس التهاب الكبد B والأنفلونزا A (الأنفلونزا A) وفيروس كورونا الجديد (سارس-كوف-2) وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) والمنتجات المرشحة للسل.

في الآونة الأخيرة، أصدرت الشركة بيانات إضافية في منتصف المدة للمرحلة الثانية الجارية من فيروس التهاب الكبد B المخدرات VIR-2218، ونتائج المرحلة الأولى من تجربة المتطوعين الأصحاء. VIR-2218 هو حمض الريبونوكليك التداخلي الصغير (siRNA) الذي يتوسط في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن (HBV) من خلال تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi). VIR-2218 يمكن إسكات بشكل فعال جميع نصوص الحمض النووي الريبي HBV، والتي هي ضرورية لتكرار HBV والتعبير البروتين الفيروسي.

من خلال استهداف المناطق المحفوظة من جينوم HBV، يمكن أن تمنع VIR-2218 إنتاج جميع بروتينات HBV، بما في ذلك مستضد سطح التهاب الكبد B (HBsAg). تثبيط بروتين HBV، وخاصة تثبيط HBsAg، ويعتقد للقضاء على تثبيط خلية T HBV ونشاط الخلية B، وتساعد على استعادة استجابة المريض المناعي ة الخاصة لHBV، وبالتالي توفير علاج وظيفي محتمل للمرضى HBV المزمنة.

يتم إعطاء VIR-2218 عن طريق الحقن تحت الجلد. هذا هو أول علاج سيرنا المطورة سريريا باستخدام شركة Alnylam الصيدلانية المعززة للاستقرار الكيميائي زائد (ESC +) التكنولوجيا، والتي يمكن أن تعزز الاستقرار وتقليل النشاط خارج الهدف، وبالتالي تحسين مؤشر العلاجية.

——VIR-2218 علاج مرضى التهاب الكبد B: أظهر HBsAg انخفاضًا كبيرًا ودائمًا يعتمد على الجرعة

في هذه المرحلة الجارية الثانية التجربة, ما مجموعه 24 المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد B الذين تلقوا nucleoside (حمض) عكس النسخ المضادالعلاج لقمع الفيروسات تلقى VIR-2218. قيمت الدراسة أربع جرعات من VIR-2218 (20 ملغ, 50 ملغ, 100 ملغ, و 200 ملغ تدار تحت الجلد). في الدراسة، تلقى هؤلاء المرضى حقنتين تحت الجلد من VIR-2218 في الأيام 1 و 29 (أي شهر واحد عن بعض).

وأظهرت النتائج المؤقتة التي أعلنت هذه المرة أن جميع المرضى الذين يتلقون 2 جرعة من VIR-2218 (بفارق شهر واحد) أظهرت انخفاضا كبيرا يعتمد على الجرعة ومستدامة في HBsAg في غضون 24 أسبوعا بعد بدء العلاج, وكانت سلبية لالتهاب الكبد B ه مستضد (HBeAg-) وإيجابية (HBeAg +) المرضى أيضا تخفيضات مماثلة في مستويات HBsAg.

البيانات المحددة هي: في الأسبوع 24 من العلاج (الشهر السادس), في المرضى الذين يتلقون 4 جرعات (20mg, 50mg, 100mg, 200mg) من VIR-2218, وكان متوسط تغيير HBsAg -0.76, -0.93, -1.23, -1.43 log10. تجدر الإشارة إلى أنه بالنسبة لجميع المرضى الذين تلقوا العلاج على مستوى الجرعة 200 ملغ ، كان الانخفاض في HBsAg ≥ 1 log10 ، وكان متوسط الانخفاض في HBeAg - و HBeAg + المرضى متشابهين. بالإضافة إلى ذلك ، VIR-2218 جيد التحمل ، والأحداث السلبية (AEs) لمعظم العلاجات أقل شدة. لم يلاحظ أي ارتفاع كبير سريريا من أمينوترانسفيز ألانين (ALT). خلال التجربة، لم يكن هناك اتجاه متعلق بالجرعة في تواتر الأحداث الضائرة الملاحظة. وكان الحدث الضائر الأكثر شيوعا هو الصداع (ن = 6؛ 25٪). لم يوقف أي مريض التجربة بسبب حدث سلبي.

وقال الدكتور إدوارد ج. غان، أستاذ الطب في جامعة أوكلاند في نيوزيلندا، وطبيب زراعة الأعضاء في مستشفى مدينة أوكلاند ونائب مدير قسم زراعة الكبد في نيوزيلندا، وكبير علماء الكبد: "في هذه التجربة، لوحظ تطبيب HBsAg بجرعتين فقط من علاج VIR-2218، فنتائج الضربة القاضية السريعة والمستمرة التي تعتمد على الجرعة مثيرة للإعجاب. تجدر الإشارة إلى أن هذه الاستجابة يمكن أن ينظر إليها في HBeAg - و HBeAg + مجموعات المرضى ، مما يشير إلى أن هذا siRNA واحد يمكن أن تقلل من HBsAg في المرضى ، في حين بغض النظر عن مرحلة المرض. يمكن للأدوية الجديدة مثل VIR-2218 أن تقلل من عبء المستضدات الفيروسية العالية الناجمة عن عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن ة وقد تصبح حجر الزاوية في برامج العلاج الوظيفي في المستقبل. "

——تم تطوير VIR-2218 مع تقنية ESC +: تقليل النشاط خارج الهدف وتحسين سلامة الكبد

بالإضافة إلى تجربة المرحلة الثانية المذكورة أعلاه، نشرت فير أيضا بيانات تحليل VI4-2218 في الجسم الحي، في المختبر، وتجارب المرحلة الأولى من المتطوعين الأصحاء، مشيرا إلى أن تصميم ESC + المخدرات يمكن أن تحسن سلامة الكبد.

VIR-2218 يستخدم تقنية ESC + Alnylam Pharmaceutical، والتي تهدف إلى تقليل النشاط خارج الهدف مع الحفاظ على النشاط المستهدف، مما قد يحسن سلامة الكبد. في تحليل في المختبر, في الجسم الحي, والمرحلة الأولى البيانات السريرية, بالمقارنة مع ALN-HBV (مركب الأم التي ليست ESC + siRNA), ESC + siRNA VIR-2218 أظهرت: (1) عن طريق الحد من mNRA المضيف تأثير خارج الهدف يحسن خصوصية في الدراسات المختبرية; (2) يقلل من الميل إلى أن يؤدي إلى زيادة ALT في نموذج الماوس من الكيميرا الكبد البشري؛ (3) في المقارنة عبر المراحل لبيانات المرحلة الأولى، من المتوقع أن ينخفض اتجاه المتطوعين الأصحاء إلى زيادة ALT عند مستويات الجرعة ذات الصلة سريرياً.

معلومات حول سلامة الكبد المحتملة لجميع siRNAs هو اعتبار مهم في السكان المرضى HBV, خاصة أولئك الذين يعانون من أمراض الكبد المتقدمة. وقال بانغ، العضو المنتدب، كبير الأطباء في فير: يسرنا أن البيانات المستقاة من المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية فير-2218 لا تزال تدعم إمكانات هذا الجزيء كعلاج العمود الفقري لبرامج علاج التهاب الكبد B، مع إمكانية تحقيق علاج وظيفي التهاب الكبد B المزمن. بعد ذلك، سوف نثبت ما إذا كان خروج HbsAg من HbsAg يمكن أن يؤدي إلى نسبة عالية من معدل الشفاء الوظيفي عندما يتم استخدام VIR-2218 في تركيبة مع أدوية أخرى، وهو الهدف من سلسلة تجاربنا القادمة. نتوقع أن تبدأ أول تجربة مشتركة - تجمع بين VIR-2218 مع نظام الإنترفيرون المقصر - في إعطاء الدواء للمرضى في النصف الثاني من هذا العام. "

الهدف العلاجي الرئيسي من HBV (صورة مصدر الأدب- DOI: 10.1080 / 13543784.2017.1333105)

التهاب الكبد المزمن B (CHB) هو عدوى الكبد الفيروسيالمزمنة التي تهدد الحياة التي يمكن أن تؤدي إلى تليف الكبد (تندب أنسجة الكبد) وسرطان الكبد بعد عدوى مزمنة على المدى الطويل. وأشارت منظمة الصحة العالمية إلى أن التهاب الكبد باء مشكلة صحية عمومية عالمية تؤثر على 292 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. وعلى الرغم من وجود لقاحات وقائية، فإن معدل الشفاء من المصابين لا يزال منخفضاً جداً، وسيتلقون معظم المرضى العلاج مدى الحياة.

وفي الوقت الراهن، لا يمكن لأدوية التهاب الكبد B في السوق إلا أن تمنع تكرار الفيروس، ولكنها لا تستطيع إزالة الفيروس. الأدوية القائمة على تدخل الحمض النووي الريبي (RNAi) وتكنولوجيا الحمض النووي الريبي antisense يمكن العثور على وربط وتدمير HBV RNA نصوص, إسكات جميع المنتجات الجينية HBV, منع إنتاج البروتينات الفيروسية بطريقة محددة للغاية, وبالمعيار الحالي للنيوكليوتيدات الرعاية والتناظرية nucleoside بمثابة تدخل المنبع من عملية النسخ العكسي. ومن المتوقع أن خروج المغلوب من البروتينات الفيروسية لاستعادة استجابة نظام الدفاع المناعي الطبيعي في الجسم لHBV، مسح الفيروس، وتحقيق علاج وظيفي. ومن المتوقع أن تحدث هذه الأدوية ثورة في علاج التهاب الكبد B.

في الوقت الحاضر، العديد من شركات الأدوية تستخدم تقنية RNAI وRNA المضادة للهراء لتطوير أدوية لعلاج التهاب الكبد المزمن B. بالإضافة إلى Vir / Alnylam (VIR-2218) ، فإنه يشمل أيضًا جونسون آند جونسون / أروهيد (JNJ-3989 ، المعروف سابقًا باسم ARO-HBV) ، Ionis / GlaxoSmithKline (الأدوية المضادة للهراء النووي الريبي: IONIS-HBVRx ، IONIS-HBV-LRx) ، Arbutus (GalNAc-RNAi drug AB-729) ، روش / د.