حصل Zai Lab / Cullinan Oncology على ترخيص حصري: تم تقديم الجيل التالي من مثبطات EGFR CLN-081 إلى الصين!

أعلن Zai Lab و Cullinan Oncology مؤخرًا أنهما توصلتا إلى تعاون حصري للترخيص لتعزيز تطوير وإنتاج وتسويق CLN-081 في الصين الكبرى (بما في ذلك البر الرئيسي للصين وهونغ كونغ وماكاو وتايوان). Cullinan Oncology هي شركة أدوية بيولوجية مقرها الولايات المتحدة ، وتركز على تطوير مجموعة متنوعة من العلاجات التي تستهدف الأورام وعلاجات الأورام المناعية ذات الإمكانات التحويلية لمرضى السرطان.

CLN-081 (المعروف سابقًا باسم TAS6417) هو مثبط للجزيء الصغير الفموي للتيروزين كينيز (TKI) ، وهو من مثبطات EGFR من الجيل التالي التي لا رجعة فيها والتي يمكن أن تستهدف بشكل انتقائي الخلايا التي تعبر عن طفرات EGFR. تجري حاليًا دراسة المرحلة 1 / 2a لتصعيد الجرعة وتوسيعها (NCT04036682) ، وتخضع حاليًا لطفرات إدخال EGFR exon 20 (Ex20ins) التي تم علاجها بالعلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين أو أي علاج قياسي آخر معتمد في المرضى الذين يعانون من غير الصغار تم تقييم سرطان الخلايا الرئوية (NSCLC) ، جرعات مختلفة من CLN-081 (شفويا مرتين في اليوم).

حاليًا ، بالنسبة لمرضى NSCLC المصابين بطفرات EGFR Ex20ins ، لا يوجد خيار علاج معتمد على مستوى العالم. في هذا المجال ، أسرع تقدم هو Johnson&؛ الجسم المضاد amivantamab ثنائي الخصوصية من Johnson&# 39 ؛ والذي قدم بالفعل طلبات تسويق في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي في بداية ونهاية هذا الشهر. تشمل المجالات الأخرى التي يجب التركيز عليها poziotinib (Pozitinib ، Luye Pharma لها حقوق صينية) و TAK-788 (mobocertinib ، Takeda) ، وقد تم تضمين الأخير في" ؛ Breakthrough Therapy Drug" ؛ من قبل مركز تقييم الأدوية (CDE) التابع لإدارة الدولة للأدوية متنوعة&مثل ؛ لعلاج مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدم محليًا أو النقيلي (NSCLC) المصابين بـ EGFR Ex20ins الذين تلقوا علاجًا كيميائيًا جهازيًا واحدًا على الأقل في الماضي.

التركيب الكيميائي CLN-081 (مصدر الصورة: medchemexpress.com)

وبموجب شروط الاتفاقية ، ستتلقى Cullinan Pearl ، وهي شركة تابعة لـ Cullinan Oncology ، دفعة مقدمة قدرها 20 مليون دولار أمريكي وهي مؤهلة للتطوير والتنظيم والمبيعات على أساس مدفوعات تصل إلى 211 مليون دولار أمريكي. بالإضافة إلى ذلك ، سيدفع Zai Lab الإتاوات لشركة Cullinan بناءً على صافي المبيعات السنوية CLN-081&# 39 في الصين الكبرى. سيحصل Zai Lab على الحقوق الحصرية لتطوير وتصنيع وتسويق CLN-081 في الصين الكبرى.

قال الدكتور دو يينغ ، المؤسس والرئيس والمدير التنفيذي لشركة Zai Lab: "إن هذا الدواء المستهدف EGFR exon 20 (Ex20ins) المستهدف ، والذي يتعاون مع Cullinan هذه المرة ، لديه القدرة على أن يصبح الدواء الأفضل في فئته. يشكل خط أنابيب منتجات سرطان الرئة الحالية لشركة Ding Medicine تأثيرًا تآزريًا لزيادة تعزيز انتشارنا في هذا المجال المرضي. الصين هي واحدة من المناطق التي لديها أعلى معدل تحور لسرطان الرئة EGFR ، ولا يزال هناك طلب كبير لم تتم تلبيته على سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتحولة من Ex20ins. بقدر الإمكان.&مثل ؛

قال أوين هيوز ، الرئيس التنفيذي لشركة Cullinan Oncology:" ؛ Zai Lab هو الشريك الأكثر مثالية في التطوير السريري والتسويق في الصين الكبرى. يسعدنا التعاون معهم لتطوير CLN-081. لا توجد مثبطات EGFR تم تسويقها. يمكن أن يحل تمامًا مشكلة طفرات الإدراج في exon 20. نعتقد أن CLN-081 ، ببيانات فعاليتها وأمانها الحالية ، يمكنها تلبية الاحتياجات الضخمة غير الملباة لعلاج المرضى الذين يعانون من هذه الطفرات. نتطلع إلى الاجتماع مع Zai Lab Cooperation لبدء تطوير CLN-081 في الصين في أقرب وقت ممكن.&مثل ؛

في الوقت الحالي ، تم تطوير واعتماد TKIs التي تستهدف طفرات EGFR ، ولكن هذه TKIs غير فعالة إلى حد كبير ضد طفرات إدخال EGFR exon 20 (Ex20ins). يبلغ متوسط ​​البقاء الكلي (mOS) للمرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم مع EGFR Ex20ins حوالي 9 أشهر. على النقيض من ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم مع طفرات حساسة (مثل Ex19del ، L858R) لديهم mOS لحوالي 40 شهرًا. لذلك ، هناك حاجة ملحة لتطوير EGFR-TKIs جديدة تستهدف طفرات Ex20ins دون التأثير على EGFR من النوع البري (WT) من أجل زيادة الفعالية وتقوية النافذة العلاجية عن طريق تقليل السمية الناتجة عن WT.

CLN-081 هو نوع جديد من مثبطات EGFR الفموي مع نشاط ضد طفرة Ex20ins. الدواء هو مثبط قوي لطفرة Ex20ins مع انتقائية أعلى من WT-EGFR ، مما يشير إلى أن نافذة العلاج السريري قد تكون أوسع من معظم EGFR-TKIs المعتمدة / قيد التطوير.

تم الإعلان عن النتائج المؤقتة لأول تجربة سريرية بشرية ، المرحلة 1 / 2a في مؤتمر ESMO الافتراضي في سبتمبر من هذا العام ((انقر للحصول على التفاصيل: السلامة الأولية ونشاط CLN-081 في NSCLC مع EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) بما في ذلك بيانات 22 مريضًا في دراسة تصعيد الجرعة للمرحلة الأولى اعتبارًا من قطع البيانات (1 سبتمبر 2020) ، فإن نطاق الجرعة هو 30-150 مجم ، عن طريق الفم مرتين في اليوم. تظهر البيانات أن CLN-081 هو أمان مقبول هناك لم يكن هناك سمية محددة للجرعة (DLT) ، ولم تكن هناك أحداث ضائرة من الدرجة الثالثة أو أعلى متعلقة بالمخدرات. وشملت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا المتعلقة بالعقاقير الطفح الجلدي والجلد الجاف. لوحظت حالة واحدة فقط من الإسهال المرتبط بالدواء.

في هذه المجموعة من مرضى EGFR Ex20ins NSCLC المعالجين (أكثر من 80 % من المرضى تلقوا خيارين أو أكثر من خيارات العلاج الجهازي ، بما في ذلك علاجات الأورام المناعية والعلاجات المستهدفة) ، وقد لوحظت نتائج مذهلة على مستويات جرعة متعددة. تشجيع النشاط الأولي المضاد للأورام ، بما في ذلك جرعة أولية بمستوى 30 مجم. من بين 22 مريضًا تلقوا العلاج ، تمكن 17 مريضًا من تقييم الاستجابة الموضوعية في وقت قطع البيانات ، ولم يكن 5 مرضى قد وصلوا بعد إلى وقت الفحص الأولي. من بين 17 مريضًا لديهم استجابة قابلة للتقييم ، 6 عانوا من مغفرة موضوعية (معدل مغفرة إجمالي = 35 %) ، من بينهم 2 أكد مغفرة جزئية (PR) ، 3 لديهم مغفرة جزئية لم تصل بعد إلى وقت الفحص التأكيدي ، و 1 تخفيف جزئي غير مؤكد. يمكن تقييم 11 مريضًا الباقين من حيث الفعالية في جميع المرضى الذين يعانون من مرض مستقر (معدل التحكم في المرض DCR = 65 %) ، ونطاق الآفات المستهدفة هو +3 % إلى -21 %. من بين هؤلاء المرضى الـ 11 ، كان 9 مرضى في حالة مستقرة في وقت قطع البيانات.

تجدر الإشارة بشكل خاص إلى أنه من بين المرضى الأربعة الذين سبق لهم تلقي العلاج Poziotinib و / أو TAK-788 (mobocertinib) ، حصل اثنان منهم على مغفرة جزئية (PR ، 1 مؤكد ، 1 غير مؤكد) كان متوسط ​​الوقت لهذين المريضين لتلقي العلاج 5 أشهر (المدى: 3-8 أشهر).

التركيب الكيميائي Poziotinib (Poziotinib) (مصدر الصورة: selleck.cn)

Poziotinib هو أحد مثبطات التيروزين كيناز عموم HER التي طورتها Hanmei Pharmaceutical ، والتي يمكن أن تثبط بشدة EGFR Ex20ins. تمتلك شركة Luye Pharma الحقوق في السوق الصينية.

TAK-788 (mobocertinib) هو جزيء صغير TKI من الجيل التالي وقوي وانتقائي طورته Takeda ، والذي يستهدف طفرات إدخال EGFR و HER2 exon 20. من الجدير بالذكر أن TAK-788 (mobocertinib) تم منحه تصنيفًا دوائيًا متميزًا (BTD) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل من هذا العام ، وتم إدراجه في "مركز تقييم الأدوية الخارق (CDE) التابع للإدارة الوطنية للمنتجات الطبية (NMPA)" "في أكتوبر من هذا العام. العقاقير العلاجية"؛ تُستخدم لعلاج مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدم محليًا أو النقيلي (NSCLC) الذين يعانون من EGFR Ex20ins والذين تلقوا علاجًا كيميائيًا جهازيًا واحدًا على الأقل في الماضي.

التركيب الكيميائي لـ mobocertinib (مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

حاليًا ، لا توجد خطة علاج معتمدة لهذا النوع المعين من NSCLC عالميًا. في المرحلة 1/2 من التجارب السريرية ، أظهر TAK-788 (mobocertinib ، 160 مجم ، عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا) فعالية قوية في علاج مرضى NSCLC المتقدمين محليًا أو النقيلي المصابين بأورام تحمل طفرات EGFR Ex20ins والذين سبق لهم تلقي العلاج الكيميائي: متوسط ​​التقدم- كان البقاء على قيد الحياة (PFS) 7.3 شهرًا ، وكان معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) 43 ٪ (العدد=12/28). في الدراسة ، كان من الممكن التحكم في سلامة TAK-788 (mobocertinib) (ن=72) ، وكانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا المتعلقة بالعلاج هي الإسهال (85٪) والغثيان (43٪) والطفح الجلدي (36٪) و القيء (29٪)) وانخفاض الشهية (25٪).

بالإضافة إلى ذلك ، في بداية هذا الشهر وفي نهاية هذا الشهر ، Johnson&؛ قدم جونسون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية amivantamab (JNJ-61186372 ، JNJ-6372) إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والاتحاد الأوروبي EMA لعلاج تطور المرض وحمل EGFR بعد فشل العلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين. المرضى الذين يعانون من NSCLC النقيلي مع طفرة Ex20ins. يمثل هذا أول تطبيق تنظيمي مقدم من الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة لعلاج مرضى NSCLC الذين يعانون من طفرات EGFR Ex20ins. في حالة الموافقة ، سيصبح أميفانتاماب أول علاج يستهدف على وجه التحديد EGFR Ex20ins متحولة NSCLC.

آلية عمل أميفانتاماب

في مارس من هذا العام ، مُنحت أميفانتاماب أيضًا تصنيفًا متميزًا للأدوية (BTD) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. أظهرت البيانات المأخوذة من دراسة المرحلة الأولى من دراسة CHRYSALIS (NCT02609776) أنه في مرضى NSCLC المتقدمين الذين يعانون من طفرات EGFR Ex20ins ، أظهر علاج amivantamab مغفرة دائمة: (1) من بين جميع المرضى الذين يمكن تقييمهم ، كان معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) 36 ٪ ، متوسط ​​مدة تبلغ الاستجابة (DOR) 10 أشهر ، ومعدل الفائدة الإكلينيكية (≥ استجابة جزئية [PR] + استقرار المرض 12 أسبوعًا) هو 67٪ ؛ (2) من بين المرضى الذين خضعوا للتقييم والذين تلقوا سابقًا علاجًا كيميائيًا يحتوي على البلاتين ، كان ORR 41٪ ، ومتوسط ​​DOR 7 أشهر ، ومعدل الفائدة الإكلينيكية 72٪.