Amgen Lumakras لديه فعالية قوية في علاج سرطان الرئة المتحولة KRAS G12C

أعلن Amgen مؤخرًا في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (ASCO) لعام 2021 أن العقار المستهدف المضاد للسرطان Lumakras (sotorasib) لعلاج الأورام الصلبة الموجبة للطفرة KRAS G12C في المرحلة 2 دراسة CodeBreaK 100 لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) البيانات الشاملة للبقاء (OS) ، وبيانات المغفرة ، وبيانات المجموعة الفرعية ، وبيانات تحليل العلامات الحيوية للمجموعة.

تأتي هذه البيانات من 124 مريضًا قابلين للتقييم ، تلقى معظمهم (81٪) سابقًا العلاج الكيميائي القائم على البلاتين والعلاج المناعي PD-1 / PD-L1. اعتبارًا من قطع البيانات (15 مارس 2021) ، كان متوسط ​​المتابعة 15.3 شهرًا ، وكان متوسط ​​البقاء الإجمالي (OS) 12.5 شهرًا. كان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 37.1٪ ، ومدة الاستجابة (DOR) 11.1 شهرًا ، ومعدل السيطرة على المرض (DCR) 80.6٪. حقق ما مجموعه 4 مرضى مغفرة كاملة (CR) وحقق 42 مريضا مغفرة جزئية (PR).

أظهر التحليل الاستكشافي أن استجابة الورم المتسقة لـ Lumakras قد لوحظت في سلسلة من المجموعات الفرعية للعلامات الحيوية ، بما في ذلك مجموعة فرعية من المرضى مقسمة حسب مستويات التعبير الأساسية PD-L1 ومجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من طفرات STK11. في المجموعة الفرعية للمرضى المقسمة حسب تعبير PD-L1 الأساسي (ن=86) ، لوحظت الاستجابات وانكماش الورم في جميع مستويات التعبير الأساسي PD-L1 ، وكان معدل مغفرة المجموعة السلبية PD-L1 48 ٪ (TPS< ، 1٪). لوحظ تحسين فعالية Lumakras في مجموعة متحولة STK11 من النوع البري KEAP1 (ن=22). كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) 11.0 شهرًا ، وكان متوسط ​​نظام التشغيل 15.3 شهرًا.

تم نشر البيانات الواردة أعلاه في&مثل؛ New England Journal of Medicine"؛ في نفس الوقت. قال المؤلف الأول للمقال ، الدكتور فرديناندوس سكوليديس ، الأستاذ المساعد في طب أورام الصدر / الرأس والرقبة في مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس:&مثل ؛ Lumakras هو أول مثبط KRASG12C لإظهار فوائد البقاء الشاملة. تمثل هذه البيانات KRAS G12C. تقدم كبير في NSCLC المتحولة. في هذه الحالة ، تكون فعالية برامج الرعاية القياسية دون المستوى الأمثل. لطالما كانت KRAS واحدة من أكثر الأهداف العلاجية تحديًا في أبحاث السرطان ، وهذه التغييرات في الممارسة تؤدي إلى أولئك الذين لم يتم استهدافهم من قبل. يجلب الأمل للمرضى الذين يعانون من طفرات KRAS G12C لخيارات العلاج.&مثل ؛

Lumakras هو مثبط KRASG12C تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 28 مايو من هذا العام لعلاج طفرات KRAS G12C ، المتقدمة محليًا أو المنتشر غير المسببة للالتهابات التي تلقت سابقًا علاجًا منهجيًا واحدًا على الأقل وطرق اختبار معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير. المرضى البالغون المصابون بسرطان الرئة صغير الخلايا (NSCLC).

الجدير بالذكر أن Lumakras هو أول علاج موجه من KRAS تمت الموافقة عليه بعد ما يقرب من 40 عامًا من البحث. إنه الهدف الأول والوحيد المعتمد لعلاج مرضى NSCLC المتقدمين محليًا أو النقيلي مع طفرات KRAS G12C. للعلاج. هناك 2.2 مليون حالة سرطان رئة تم تشخيصها حديثًا في جميع أنحاء العالم كل عام ، ويمثل NSCLC حوالي 84 ٪. تمثل طفرات KRAS حوالي 25 ٪ من طفرات NSCLC ؛ من بينها ، KRAS G12C هي واحدة من الطفرات الدافعة الأكثر شيوعًا في NSCLC ، وقد أصبحت الآن&مثل ؛ المخدرات&مثل ؛ استهداف. في الولايات المتحدة ، يحمل ما يقرب من 13 ٪ من مرضى NSCLC غير الحرشفية طفرة KRAS G12C.

المكون الصيدلاني النشط في Lumakras هو sotorasib ، وهو أول مثبط KRAS G12C يدخل التطوير السريري. في بداية ديسمبر 2020 ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مؤهلاً لأدوية الاختراق (BTD) ومراجعة علاج الأورام في الوقت الفعلي (RTOR). في نهاية يناير 2021 ، حصل sotorasib على مؤهل دواء علاجي من قبل مركز تقييم الأدوية (CDE) التابع للإدارة الوطنية للمنتجات الطبية (NMPA) في الصين. هذه هي المرة الأولى التي يقدم فيها Amgen عقارًا علاجيًا متقدمًا&مثل ؛ طلب الحصول على الشهادة في الصين ، وهو أيضًا أول&مثل ؛ دواء علاجي اختراق&مثل ؛ طلب الشهادة منذ أن وصلت إلى تعاون استراتيجي مع BeiGene

التركيب الكيميائي sotorasib (AMG510)

KRAS G12C هي طفرة KRAS الأكثر شيوعًا في NSCLC. في الولايات المتحدة ، حوالي 13٪ من مرضى سرطان الخلايا الليمفاوية النخاعي المزمن لديهم طفرات KRAS G12C ، ويتم تشخيص حوالي 25000 مريض جديد على أنهم NSCLC مع طفرات KRAS G12C كل عام. بالنسبة للمرضى المصابين بـ KRAS G12C mutant NSCLC الذين فشلوا في علاج الخط الأول ، فإن خيارات العلاج محدودة للغاية وهناك احتياجات طبية عالية جدًا لم تتم تلبيتها. بالنسبة لمرضى NSCLC المتحولة من الخط الثاني KRAS G12C ، فإن تأثير العلاج الحالي ليس مثاليًا ، ومعدل مغفرة هو 9-18 ٪ ، ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (PFS) حوالي 4 أشهر فقط.

KRAS هي واحدة من أولى الجينات المسرطنة التي تم اكتشافها. توجد طفراته في ما يقرب من ربع الأورام البشرية. إنه أحد أكثر الأهداف وضوحًا في مجال تطوير عقاقير علاج الأورام. لسوء الحظ ، على الرغم من الآفاق الواعدة ، لم تتمكن KRAS تقريبًا من التغلب لفترة طويلة. هذا لأن البروتين عبارة عن بنية شبه كروية عديمة الملامح مع عدم وجود مواقع ارتباط واضحة ، ومن الصعب تركيب موقع ربط مستهدف. وتمنع المركب النشط. وهذا أيضًا يجعل KRAS مرادفًا لـ" ؛ غير قادر على المخدرات&مثل ؛ الهدف في مجال البحث والتطوير في مجال علاج الأورام.

Sotorasib (AMG 510) هو أحد مثبطات الجزيئات الصغيرة الأولى التي استهدفت KRAS بنجاح ودخلت في التطور الإكلينيكي البشري. يمكن أن يستهدف بروتين KRAS الذي يحمل طفرة G12C. يثبط Sotorasib على وجه التحديد وبشكل لا رجعة فيه نشاطه المؤيد للانتشار عن طريق قفل بروتين KRAS المتحولة G12C في حالة ربط الناتج المحلي الإجمالي غير المنشط.

من خلال تطوير sotorasib ، قام Amgen بأحد أشد التحديات في أبحاث السرطان في الأربعين عامًا الماضية. Sotorasib هو أول مثبط KRASG12C يدخل العيادة. حاليًا ، يتم استكشاف CodeBreaK ، المشروع الإكلينيكي الأكثر شمولاً ، في 10 مجموعات دوائية في 4 قارات حول العالم. في ما يزيد قليلاً عن عامين ، أنشأ مشروع CodeBreaK أيضًا مجموعة البيانات السريرية الأكثر عمقًا ، وأجرى أبحاثًا على أكثر من 800 مريض يعانون من 13 نوعًا من الأورام.