Bardoxolone ، منشط جديد عن طريق الفم Nrf2 ، يسري على الإدراج في الاتحاد الأوروبي!

Reata Pharma هي شركة أدوية بيولوجية في المرحلة السريرية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة من خلال المسارات الجزيئية التي تتضمن استقلاب الخلايا وتنظيم الالتهابات لعلاج الأمراض الخطيرة أو التي تهدد الحياة. أعلنت الشركة مؤخرًا أنها قدمت طلب ترخيص تسويق (MAA) لميثيل باردوكسولون (bardoxolone) إلى وكالة الأدوية الأوروبية (EMA): لعلاج مرض الكلى المزمن (CKD) الناجم عن متلازمة ألبورت. في أبريل من هذا العام ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على تطبيق الأدوية الجديد (NDA) من bardoxolone وتقوم حاليًا بمراجعة NDA وفقًا لجدول المراجعة القياسي. التاريخ المستهدف لقانون رسوم مستخدمي الأدوية التي تصرف بوصفة طبية (PDUFA) هو 25 فبراير 2022.

Bardoxolone هو منشط Nrf2 استقصائي ، مرة واحدة يوميًا ، عن طريق الفم. Nrf2 هو عامل نسخ يمكن أن يحفز مسارات جزيئية متعددة تعيد وظيفة الميتوكوندريا ، وتقلل من الإجهاد التأكسدي وتثبط الإشارات المؤيدة للالتهابات ، وتعزز تراجع الالتهاب. في الولايات المتحدة ، مُنح باردوكسولون تصنيف دواء يتيم (ODD) لعلاج متلازمة ألبورت ومرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد (ADPKD) ؛ في الاتحاد الأوروبي ، مُنح باردوكسولون أيضًا ODD لعلاج متلازمة ألبورت.

متلازمة ألبورت هي التهاب الكلية الوراثي الذي يصيب الكلى بشكل رئيسي. هذا المرض مرض يهدد الحياة ولا يوجد علاج معتمد حتى الآن. في حالة الموافقة ، سيصبح bardoxolone هو العلاج الأول لمتلازمة ألبورت. وفقًا لتقرير تنبؤ صادر في بداية العام من قبل EvaluatePharma ، وهي وكالة أبحاث سوق الأدوية ، من المتوقع أن تكون المبيعات المبكرة من bardoxolone صغيرة جدًا ، ولكنها ستصل بسرعة إلى وضع الوزن الثقيل (1 مليار دولار أمريكي) في عام 2024 ، مع تقدر المبيعات بـ 1.12 مليار دولار أمريكي ، 2026 وسوف تتسارع إلى 2.5 مليار دولار أمريكي في العام.

قال وارن هوف ، الرئيس والمدير التنفيذي لشركة Reata:&مثل ؛ في الوقت الحالي ، يخضع bardoxolone NDA و MAA للمراجعة من قبل الوكالات التنظيمية الأمريكية والأوروبية. لقد اتخذنا خطوة مهمة نحو تقديم bardoxolone للمرضى الذين يعانون من CDK الناجم عن متلازمة ألبورت. لقد اتخذنا خطوة مهمة. نتطلع إلى مواصلة العمل مع FDA و EMA أثناء عملية المراجعة. تعد متلازمة ألبورت واحدة من أسرع أنواع مرض الكلى المزمن الأسرع نموًا وهي مرض مدمر حقًا للمرضى وعائلاتهم. إذا تمت الموافقة ، فقد يصبح bardoxolone أول دواء يستخدم لعلاج متلازمة ألبورت يمكن أن يبطئ من تطور أمراض الكلى لدى المرضى.&مثل ؛

التركيب الجزيئي لميثيل باردوكسولون

يعتمد bardoxolone MAA على بيانات الفعالية والسلامة المأخوذة من التجربة السريرية CARDINAL Phase 3. هذه تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، وظفت 157 مريضًا يعانون من مرض الكلى المزمن الناجم عن متلازمة ألبورت في حوالي 50 موقعًا للدراسة في الولايات المتحدة وأوروبا واليابان وأستراليا. في التجربة ، تم تعيين المرضى عشوائياً بنسبة 1: 1 وتلقوا دواء باردوكسولون عن طريق الفم أو دواء وهمي مرة واحدة في اليوم. كانت نقطة النهاية الأولية للسنة الثانية من الدراسة هي التغيير في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) من خط الأساس بعد 100 أسبوع من العلاج. نقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي التغيير في معدل eGFR من خط الأساس في الأسبوع 104 (4 أسابيع بعد آخر جرعة في السنة الثانية من العلاج).

أظهرت النتائج أنه في الأسبوعين 100 و 104 ، تم تحسين وظائف الكلى للمرضى في مجموعة علاج bardoxolone إحصائيًا بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي عن طريق قياس eGFR. في هذه الدراسة ، كان bardoxolone جيد التحمل وكان مظهر السلامة الخاص به مشابهًا لتلك التي لوحظت في التجارب السابقة. كانت الأحداث الضائرة المبلغ عنها (AE) بشكل عام خفيفة إلى معتدلة. بالمقارنة مع المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي ، كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا في المرضى المعالجين بالباردوكسولون هي تقلصات العضلات وارتفاع الترانساميناسات.

متلازمة ألبورت هي مرض الكلى المزمن (CKD) الوراثي النادر الذي تسببه طفرات في الجين المشفر من النوع الرابع من الكولاجين. الكولاجين من النوع الرابع هو المكون الهيكلي الرئيسي للغشاء القاعدي لكبيبات الكلى. تصيب متلازمة ألبورت الأطفال والبالغين. تفقد كلية المريض تدريجياً قدرتها على تصفية الدم من الفضلات. قد يؤدي هذا إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (ESKD) ، مما يتطلب علاج غسيل الكلى المزمن أو زرع الكلى. بين المرضى الذين يعانون من أشد أنواع الأمراض ، يبلغ معدل غسيل الكلى حوالي 50٪ في سن 25 ، وحوالي 90٪ في سن 40 ، وحوالي 100٪ في سن 60. وفقًا لمؤسسة Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation) Foundation) ، تؤثر متلازمة ألبورت على ما يقرب من 30.000-60.000 شخص في الولايات المتحدة. لا يوجد حاليًا أي دواء معتمد لعلاج مرض الكلى المزمن الذي تسببه متلازمة ألبورت.

حاليًا ، يخضع التطبيق التسويقي لـ bardoxolone لعلاج CKD الناجم عن متلازمة Alport للمراجعة من قبل الوكالات التنظيمية الأمريكية والأوروبية. بالإضافة إلى دراسة CARDINAL Phase 3 ، يقوم bardoxolone حاليًا بتقييم علاج مرضى ADPKD في دراسة FALCON المرحلة 3 ومرضى CKD المعرضين لخطر التقدم السريع في دراسة MERLIN المرحلة 2.

بالإضافة إلى ذلك ، حصلت Kyowa Kirin على ترخيص bardoxolone من Reata وقدمت طلبًا لعلاج متلازمة Alport في اليابان في يوليو من هذا العام. حاليًا ، يقوم Concord Kylin أيضًا بتقييم bardoxolone في علاج اعتلال الكلية السكري (DKD) في دراسة AYAME المرحلة 3. حتى الآن ، حققت دراسة المرحلة الثانية من دواء باردوكسولون في علاج مرضى الكلى المزمن الناجم عن ADPKD ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي A ، وتصلب الكبيبات القطاعي البؤري ، ومرض السكري من النوع الأول نتائج إيجابية.