مثبط FGFR التساهمي Futibatinib في علاج سرطان الأوعية الصفراوية المتقدم داخل الكبد

أعلنت شركة Taiho Oncology ، وهي شركة متخصصة في علم الأورام تابعة لشركة الأدوية اليابانية Taiho Pharmaceutical ، مؤخرًا عن دراسة FOENIX-CCA2 لمثبط FGFR المشترك تساهميًا (TAS-120) في اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) لعام 2021. بيانات الفعالية والسلامة. هذه دراسة أحادية الذراع متعددة المراكز تقوم بتقييم Futibatinib لعلاج المرضى المصابين بسرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد المتقدم محليًا أو النقيلي (سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد ، iCCA) الذين يحملون إعادة ترتيب الجين FGFR2 (بما في ذلك الاندماج الجيني) والذين تلقوا واحدًا على الأقل فشل العلاج. .

في التجربة ، تلقى 103 مريضًا مع إعادة ترتيب الجينات FGFR2 (بما في ذلك اندماج الجينات) ، سابقًا علاجًا جهازيًا أو أكثر ، مرضى iCCA المتقدمين محليًا أو النقيلي غير القابل للاكتشاف ، وتلقوا جرعة من 20 ملغ فيوتيباتينيب مرة واحدة يوميًا حتى تقدم المرض أو سمية غير مقبولة.

أظهرت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية لمعدل الاستجابة الموضوعية (ORR)> ؛ 20٪ تم تحديدها من خلال مراجعة وتقييم المركز المستقل: معدل ORR لـ Futibatinib كان 41.7٪. فيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية ، كان الهدوء دائمًا ، بمتوسط ​​مدة مغفرة (DOR) 9.7 شهرًا ، و 72٪ من حالات الهدأة ≥ 6 أشهر ، ومعدل مكافحة المرض (DCR) 82.5٪. كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) 9 أشهر ، وكان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة (OS) 21.7 شهرًا ، وظل 72 ٪ من المرضى على قيد الحياة في عمر 12 شهرًا.

فيما يتعلق بالسلامة ، فإن الأحداث الضائرة الشائعة المتعلقة بالعلاج (TRAE) هي فرط فوسفات الدم (85٪) ، تساقط الشعر (33٪) وجفاف الفم (30٪). الدرجة الثالثة الأكثر شيوعًا هي فرط فوسفات الدم (30٪) ، والذي يختفي بعد العلاج المناسب. تم الإبلاغ عن حالة مرتفعة من الترانساميناز من الدرجة 4 ولم يتم الإبلاغ عن أي وفيات مرتبطة بالعلاج.

قالت ليبيكا جويال ، دكتوراه في الطب ، الباحثة الرئيسية للدراسة وأخصائية الأورام في مركز السرطان بمستشفى ماساتشوستس العام:&مثل ؛ نتائج دراسة FOENIX-CCA2 ذات أهمية كبيرة للمرضى الذين يعانون من سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد الحراري مع اندماج الجين FGFR2 أو إعادة ترتيب أخرى. لأن Futibatinib أظهر مغفرة علاجية ذات مغزى ، كان معدل ORR 41.7٪ ، واستمرارية الهدوء كانت جيدة. تمثل هذه النتائج مثالًا آخر على الوعد بالطب الدقيق لسرطان القنوات الصفراوية ، وتشير إلى أنه إذا تمت الموافقة عليه ، فإن Futibatinib لديه القدرة على توفير حل جديد للمرضى الذين يعانون من خيارات علاج CCA المقاومة للحرارة.&مثل ؛

التركيب الجزيئي لـ Futibatinib (TAS-120) (مصدر الصورة: macklin.cn)

في فبراير 2021 ، استنادًا إلى بيانات دراسة FOENIX-CCA2 ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تسمية الأدوية المتقدمة (BTD) لعلاج المرضى المتقدمين محليًا أو النقيليين الذين يحملون إعادة ترتيب الجينات FGFR2 (بما في ذلك الاندماج الجيني) والذين سبق أن تلقوا العلاج Cholangiocarcinoma ( CCA) المرضى. في عام 2018 ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أيضًا تصنيف الأدوية اليتيمة (ODD) لـ futibatinib لعلاج CCA.

Futibatinib (TAS-120) هو مثبط جزيء صغير قيد البحث ، عن طريق الفم ، قوي ، انتقائي ، ولا رجوع فيه. يتم تطويره حاليًا كعلاج للأورام الصلبة المتقدمة ذات الجينات غير الطبيعية FGFR1-4. علاج محتمل للمرضى (بما في ذلك سرطان القنوات الصفراوية). في الأورام التي تحمل انحرافات الجينات FGFR1-4 ، يمكن لـ Futibatinib الارتباط بشكل انتقائي وبلا رجعة بجيب ربط ATP لـ FGFR1-4 ، مما يؤدي إلى تثبيط مسارات نقل الإشارات بوساطة FGFR ، والحد من تكاثر الخلايا السرطانية ، وموت الخلايا السرطانية. .

قال مارتن جيه بيركوفر ، العضو المنتدب ، نائب الرئيس الأول وكبير المسؤولين الطبيين في طب الأورام في تايهو: "نظرًا لأن معدل بقاء المرضى المصابين بسرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد منخفض بشكل عام ، فإن خيارات العلاج الجديدة الآمنة والفعالة تمثل تقدمًا كبيرًا. ونحن نتطلع إلى ذلك. شارك هذه البيانات مع الهيئات التنظيمية لدعم الموافقة على هذا الدواء العلاجي المهم.&مثل ؛

سرطان القنوات الصفراوية (CCA) هو سرطان يحدث في القنوات الصفراوية ويمكن تصنيفه وفقًا لأصله التشريحي: سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد (iCCA) يحدث في القناة الصفراوية داخل الكبد ، وسرطان القنوات الصفراوية خارج الكبد (eCCA) يحدث في القناة الصفراوية خارج الكبد. . عادة ما يكون مرضى CCA في المرحلة المتأخرة أو المتأخرة من سوء التشخيص عندما يتم تشخيصهم. يختلف معدل حدوث CCA من منطقة إلى أخرى ، ويبلغ معدل حدوثه في أمريكا الشمالية وأوروبا 0.3-3.4 / 100000. معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لـ iCCA (جميع مراحل SEER مضافة معًا) هو 9 ٪.

العلاج الرئيسي لزرنيخات النحاس الكروماتية هو الاستئصال الجراحي. إذا لم يكن بالإمكان إزالة الورم بالكامل عن طريق الجراحة وكانت حافة النسيج الذي تمت إزالته عن طريق الجراحة تظهر الخلايا السرطانية (وتسمى أيضًا الحافة الإيجابية) ، فيمكن استخدام العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. لا يمكن استئصال السرطان في المرحلة الثالثة أو الرابعة بشكل كامل بالجراحة. حاليًا ، تقتصر خيارات العلاج القياسية على العلاج الإشعاعي والرعاية التلطيفية وزرع الكبد والجراحة والعلاج الكيميائي والأشعة التداخلية.

يلعب مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) دورًا مهمًا في تكاثر الخلايا السرطانية والبقاء على قيد الحياة والهجرة وتكوين الأوعية الدموية (تكوين أوعية دموية جديدة). يرتبط الاندماج وإعادة الترتيب والانتقال وتضخيم الجينات في FGFR ارتباطًا وثيقًا بحدوث وتطور مجموعة متنوعة من الأورام. يحدث اندماج أو إعادة ترتيب FGFR2 بشكل حصري تقريبًا في iCCA ويلاحظ في 10-16٪ من المرضى.

Pemazyre-pemigatinib (مثبط FGFR ، مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

فيما يتعلق بالعلاج الموجه لزرنيخات النحاس الكروماتية ، تمت الموافقة على عقار Pemazyre الذي طوره شريك Cinda&البيولوجي Incyte من قبل الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي واليابان في أبريل 2020 ومارس 2021 ، على التوالي ، لعلاج العلاج الذي تم تلقيه مسبقًا ، اندماج FGFR2 أو الانتكاس المرضى المصابون بسرطان القنوات الصفراوية المتقدم محليًا أو النقيلي والذين لا يمكن استئصالهم جراحيًا.

ومن الجدير بالذكر أن Pemazyre هو العلاج الموجه الأول والوحيد لسرطان القنوات الصفراوية في الولايات المتحدة واليابان والاتحاد الأوروبي. يمكن للدواء منع نمو الخلايا السرطانية وانتشارها عن طريق منع FGFR2 في الخلايا السرطانية. نظرًا لأن سرطان القنوات الصفراوية هو سرطان مدمر مع احتياجات طبية خطيرة لم تتم تلبيتها ، فقد تم منح Pemazyre سابقًا حالة دواء يتيم ، وحالة دواء متقدم ، وحالة مراجعة ذات أولوية ، وتقييم سريع.

المكون الصيدلاني النشط Pemazyre&pemigatinib هو مثبط قوي وانتقائي للجزيئات الصغيرة عن طريق الفم ضد أيزومرات FGFR 1 و 2 و 3. التعديلات الجينية.

تعتمد الموافقات التنظيمية Pemazyre&في الولايات المتحدة واليابان والاتحاد الأوروبي على بيانات تستند إلى دراسة FIGHT-202. أجريت الدراسة على المرضى الذين يعانون من سرطان الأوعية الصفراوية المتقدم محليًا أو النقيلي والذين سبق أن عولجوا لتقييم فعالية وسلامة Pemazyre. تم الإعلان عن نتائج الدراسة مؤخرًا في مؤتمر الجمعية الأوروبية لطب الأورام (ESMO) لعام 2019. تظهر البيانات أنه من بين المرضى الذين يعانون من اندماج أو إعادة ترتيب FGFR2 (الفوج أ) ، متوسط ​​المتابعة 15 شهرًا ، كان العدد الإجمالي للعلاج الأحادي Pemazyre معدل الاستجابة (ORR) 36٪ (نقطة النهاية الأولية) ، ومتوسط ​​مدة كانت الاستجابة (DoR) 7.49 شهرًا (نقطة نهاية ثانوية).

في ديسمبر 2018 ، توصلت Cinda Biotech إلى تعاون استراتيجي واتفاقية ترخيص حصرية مع Incyte لتعزيز التطوير السريري لثلاثة أدوية (itacitinib و parsaclisib و pemigatinib) في علاج فردي أو مشترك في البر الرئيسي للصين وهونغ كونغ وماكاو وتايوان. وتسويقها. وفقًا لشروط اتفاقية التعاون ، ستتلقى Incyte دفعة مقدمة قدرها 40 مليون دولار أمريكي من Cinda Bio ، بالإضافة إلى دفعة نقدية ثانية بقيمة 20 مليون دولار أمريكي بعد التقديم الأول لطلب دواء جديد في الصين في عام 2019. بالإضافة إلى ذلك ، Incyte ستكون مؤهلة لمدفوعات إنمائية محتملة تصل إلى 129 مليون دولار ومدفوعات تجارية بارزة محتملة تصل إلى 202.5 مليون دولار.