المانع Belumosudil له تأثير قوي ، و BioNova Pharma لها حقوق الصين!

أعلنت شركة Kadmon Holdings مؤخرًا أن نتائج المرحلة 2 أ من التجربة السريرية KD025-208 (NCT02841995) التي تقيم عقار بيلوموسديل (KD025) لعلاج مرض الكسب غير المشروع المزمن مقابل المضيف (cGVHD) قد تم نشرها في المجلة الأولى في مجال علم الأورام. ،&مثل ؛ مجلة علم الأورام السريرية" ؛ (مجلة علم الأورام السريري). علم الأورام السريري). للمقال ، انظر: تثبيط ROCK2 مع Belumosudil (KD025) لعلاج مرض الكسب غير المشروع المزمن مقابل المضيف.

بيلوموسودل هو مثبط انتقائي للبروتين كيناز 2 (ROCK2) مرتبط بالـ Rho. يخضع تطبيق الدواء الجديد (NDA) للعقار لعلاج cGVHD لمراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. التاريخ المستهدف لقانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) هو 30 أغسطس 2021. في أكتوبر 2018 ، منحت إدارة الغذاء والدواء اسم بيلوموسودل (BTD) لعلاج مرضى cGVHD الذين تلقوا 2 أو أكثر من العلاجات الجهازية التي فشلت . بالإضافة إلى ذلك ، منحت إدارة الغذاء والدواء أيضًا بيلوموسودل تسمية دواء يتيم (ODD) لعلاج cGVHD.

في نوفمبر 2019 ، توصلت BioNova Pharma و Kadmon إلى تعاون استراتيجي وحصلا على التطوير السريري الحصري وتسويق عقار belumosudil (رمز تطوير Yehui Pharma: BN101) لعلاج مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD) في ترخيص الصين. وفقًا للمعلومات التي تم استردادها من قبل مركز تقييم الأدوية (CDC) التابع للإدارة الوطنية للمنتجات الطبية (NMPA) في الصين ، حصلت أقراص BN101 على الترخيص الضمني للتجربة السريرية CDE في يونيو 2020 ، ومؤشر العلاج هو cGVHD.

قال الرئيس والمدير التنفيذي لشركة Kadmon Harlan W. Waksal ، MD:" ؛ تُظهر دراستنا السريرية الأولى على cGVHD أن بيلوموسديل يمكن أن يجلب تأثيرات ذات مغزى وطويلة الأمد في المرضى الذين يعانون من cGHVD المقاوم للحرارة ، وله قدرة تحمل جيدة للغاية. تم تكرار هذه النتائج الإيجابية في التجارب السريرية الرئيسية لـ ROCKstar&ودعم قدرة belumosudil. في الوقت الحاضر ، يحتاج مرضى cGVHD بشكل عاجل إلى علاجات جديدة. إذا تمت الموافقة عليه ، فإن عقار بيلوموسديل سيضفي معنى على هؤلاء المرضى الفوائد السريرية.&مثل ؛

بيلوموسديل (KD025) التركيب الكيميائي وآلية العمل

cGVHD هو اختلاط قاتل شائع بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. في cGVHD ، تهاجم الخلايا المناعية المزروعة (الطعوم) خلايا المريض&(المضيف) ، مما يتسبب في التهاب وتليف في أنسجة متعددة مثل الجلد والفم والعينين والمفاصل والكبد والرئة والمريء والجهاز الهضمي. في الولايات المتحدة ، يوجد حاليًا حوالي 14000 حالة من مرضى cGVHD ، ويتم إضافة حوالي 5000 مريض جديد كل عام.

بيلوموسودل هو مثبط انتقائي عن طريق الفم من بروتين كيناز 2 الملفوف المرتبط بـ Rho (ROCK2) ، وهو مسار إشارات ينظم الاستجابة المناعية ومسار التليف. يثبط عقار بيلوموسودل مسار إشارات ROCK2 ، ويمكنه تقليل تنظيم خلايا Th17 المؤيدة للالتهابات ، وزيادة الخلايا التائية التنظيمية (Treg) ، وإعادة التوازن إلى الاستجابة المناعية ، وعلاج الخلل المناعي. بالإضافة إلى cGVHD ، يتم أيضًا تقييم عقار بيلوموسديل في المرحلة الثانية من التجربة السريرية (KD025-209) لعلاج المرضى البالغين المصابين بالتصلب الجهازي (SSc). في عام 2020 ، منحت إدارة الغذاء والدواء بيلوموسودل تصنيف الأدوية اليتيمة (ODD) لعلاج SSc.

KD025-208 عبارة عن دراسة المرحلة 2 أ ذات التسمية المفتوحة ، والتي شملت 54 مريضًا مصابًا بـ cGVHD والذين سبق لهم تلقي 1-3 علاجات. أظهرت البيانات أنه في مجموعات المرضى الثلاثة ، كان معدل الاستجابة الإجمالي المشترك (ORR) 65٪. لوحظ مغفرة في جميع المجموعات الفرعية للمرضى ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من 4 أعضاء أو أكثر. من بين المرضى في حالة مغفرة ، أظهروا مغفرة دائمة ، بمتوسط ​​مدة مغفرة (DOR) يبلغ 35 أسبوعًا. بالإضافة إلى ذلك ، وفقًا لمقياس أعراض Lee-cGVHD ، انخفض بمقدار 7 نقاط على الأقل ، فإن 50 ٪ من المستجيبين لديهم تحسن ملحوظ سريريًا في الأعراض. ثبت أيضًا أن Belumosudil يقلل من استخدام الستيرويد ، حيث يتمكن 67 ٪ من المرضى من تقليل جرعة الستيرويد ، و 19 ٪ من المرضى يوقفون المنشطات تمامًا. في هذه الدراسة ، تم تحمل بيلوموسديل جيدًا في جميع الأفواج ، ولم يلاحظ أي أحداث سلبية خطيرة مرتبطة بالدواء ولم يلاحظ زيادة خطر الإصابة.

يتم دعم belumosudil NDA من خلال النتائج الإيجابية للتجربة السريرية الرئيسية ROCKstar (KD025-213 ، NCT03640481). هذه دراسة عشوائية ، متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية للمرحلة 2 أجريت على البالغين والمراهقين الذين يعانون من cGVHD الذين تلقوا سابقًا علاجين جهازيين على الأقل. في الدراسة ، تم تقسيم المرضى بشكل عشوائي إلى مجموعتين وتلقوا بيلوموسديل 200 ملغ مرة واحدة في اليوم (200 ملغ مرة واحدة في اليوم) و 200 ملغ مرتين في اليوم (200 ملغ مرتين يومياً) ، 66 مريضاً في كل مجموعة. في هذه الدراسة ، إذا تجاوز الحد الأدنى لـ 95٪ CI من معدل الاستجابة الكلي (ORR) 30٪ ، يتم الوصول إلى الأهمية الإحصائية. أظهرت النتائج المعلنة سابقًا أنه في تحليل مؤقت (أكتوبر 2019) تم إجراؤه بعد شهرين من الانتهاء من تسجيل المريض في&، وصلت الدراسة إلى نقطة نهاية ORR. تُظهر البيانات أن معدل ORR لمجموعة KD025 200mg QD ومجموعة 200mg BID كانت 64٪ (95٪ CI: 51٪ ، 75٪ ، p< ؛ 0.0001) و 67٪ (95٪ CI: 54٪ ، 78٪ ، p&لتر؛ 0.0001) ، على التوالي ، البيانات ذات دلالة إحصائية وذات دلالة إكلينيكية.

تم الإعلان عن بيانات الدراسة لمدة 12 شهرًا في الاجتماع السنوي السابع والأربعين للجمعية الأوروبية لزراعة الدم ونخاع العظام (EBMT2021) في مارس 2021 (انظر: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD - EBMT 2021 Slides). أظهرت النتائج أنه في غضون 12 شهرًا في تحليل المتابعة ، كانت نسبة ORR لمجموعة KD025 200mg QD ومجموعة 200mg BID 73٪ (95٪ CI: 60٪ ، 83٪ ، p< ؛ 0.0001) و 77٪ (95) ٪ CI: 65٪، 87٪، p<؛ 0.0001)) ، البيانات لها أهمية سريرية ودلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت مغفرة العلاج في جميع المجموعات الفرعية الرئيسية للمرضى ، ولوحظ الشفاء التام في جميع أنظمة الأعضاء المصابة (بما في ذلك الرئتين) ، بما في ذلك الأعضاء المصابة بمرض تليف.

كان أداء Belumosudil جيدًا في جميع نقاط النهاية الثانوية: مغفرة طويلة الأجل ، بمتوسط ​​DOR يبلغ 50 أسبوعًا ، وكان 60 ٪ من المرضى لديهم فترة مغفرة تصل إلى 20 أسبوعًا. كان معدل البقاء على قيد الحياة بدون فشل لمدة 12 شهرًا 58٪. في 60 ٪ من المرضى ، لوحظ تحسن كبير سريريًا في درجة مقياس لي الأعراض (LSS) (مقياس جودة الحياة) من خط الأساس. 64٪ من المرضى تمكنوا من تقليل جرعات الكورتيكوستيرويد ، وتوقف 21٪ من المرضى عن العلاج بالكورتيكوستيرويد تمامًا. كان Belumosudil جيد التحمل ، وكانت الأحداث الضائرة متوافقة مع التوقعات في مرضى cGVHD.

صرح المحقق في بحث ROCKstar ورئيس اللجنة التوجيهية ROCKstar والمدير الطبي لمركز Vanderbilt-Ingram للسرطان (VICC) وأستاذ الطب في المركز الطبي بجامعة فاندربيلت Madan Jagasia سابقًا:" ؛ cGVHD هو رئيسي غير راضٍ في مجال الاحتياجات الطبية ، أظهر بيلوموسديل نتائج مقنعة في علاج cGVHD المتقدم. الأهم من ذلك ، أن عقار بيلوموسديل جيد التحمل ، مما يسمح للمشاركين في التجربة بالالتزام بالعلاج والحصول على راحة علاجية ذات مغزى. تظهر هذه النتائج أنه ، إذا تمت الموافقة عليه ، فإن بيلوموسديل لديه القدرة على أن يصبح حجر الزاوية في نموذج علاج cGVHD وسيحقق فوائد هادفة ودائمة للمرضى الذين يعانون من هذا المرض الخطير.&مثل ؛