CStone Pralsetinib في علاج المرضى الصينيين مع RET الانصهار إيجابية متقدمة سرطان الرئة: إجمالي معدل مغفرة من 57٪!

أعلنت شركة CStone Pharmaceuticals مؤخرًا عن الأبحاث الرئيسية لمثبطات RET pralsetinib في المرحلة العالمية I/II ARROW في المؤتمر العالمي الحادي والعشرين لسرطان الرئة (WCLC) على الإنترنت في عام 2020 الذي استضافته الجمعية الدولية لأبحاث سرطان الرئة. نتائج دراسة المرضى الصينيين في الصين. تظهر النتائج أن pralsetinib لديه متفوقة وطويلة الأمد النشاط السريري المضادة للورم وجيد التحمل وآمنة في المرضى الصينيين مع متقدمة RET الانصهار إيجابية سرطان الرئة الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الذين تلقوا سابقا العلاج الكيميائي البلاتين القائم.

pralsetinib هو مثبط RET قوية وانتقائية وضعتها الأدوية مخطط, شريك CStone الصيدلانية. في يونيو 2018، توصلت CStone Pharmaceuticals و Blueprint Medicines إلى اتفاقية تعاون وترخيص حصرية للحصول على حقوق التطوير الحصري والتجارية لبراليستينيب في الصين الكبرى، بما في ذلك البر الرئيسي للصين وهونغ كونغ وماكاو وتايوان.

ومن الجدير بالذكر أنه في يوليو 2020، وقعت روش وتيميم للأدوية على ترخيص واتفاقية تعاون، والحصول على الحق الحصري لتطوير وتسويق مثبطات RET عن طريق الفم pralsetinib خارج الولايات المتحدة (باستثناء الصين الكبرى). وفي الولايات المتحدة، حصلت شركة Genentech، وهي شركة تابعة لشركة روش، على حقوق التسويق المشتركة لبراليستينيب وتقاسمت الأرباح بالتساوي.

pralsetinib هو عن طريق الفم، مرة واحدة في اليوم، قوية وانتقائية للغاية مثبطات RET، مع الاسم التجاري Gavreto. في الوقت الحاضر, وقد وافق على الدواء من قبل ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية لعلاج: (1) المرضى البالغين مع النقيلي RET الانصهار إيجابية سرطان الرئة غير صغير الخلية أكد من قبل ادارة الاغذية والعقاقير طريقة الكشف المعتمدة; (2) 12 سنة وما فوق الذين يحتاجون إلى علاج الجهازي البالغين والأطفال الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية RET المتقدمة أو النقيلي تحور؛ (3) البالغين والأطفال الذين يعانون من متقدمة أو النقيلي RET الانصهار إيجابية سرطان الغدة الدرقية التي تتطلب العلاج الجهازي والانكسار إلى اليود المشع (إن وجدت). ولم تتم الموافقة على البرالسيتينيب للحصول على مؤشرات أخرى في الولايات المتحدة، ولم تتخذ الصين ولا الوكالات التنظيمية الطبية في المناطق الأخرى قرارا بالموافقة على أي مؤشرات لـ pralsetinib.

دراسة ARROW (NCT03037385) هي دراسة سريرية للمرحلة الأولى والثانية العالمية لتقييم سلامة pralsetinib في المرضى الذين يعانون من RET الانصهار إيجابية NSCLC, RET متحولة سرطان الغدة الدرقية (MTC) وغيرها من الأورام الصلبة المتقدمة مع RET الانصهار, التحمل والفعالية. تظهر البيانات أن pralsetinib لديه نشاط مضاد للورم واسع وطويل الأمد في مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة المتغيرة RET المتقدمة (بما في ذلك RET الانصهار إيجابية NSCLC).

وأظهرت النتائج التي تم الإبلاغ عنها في الاجتماع أنه بالنسبة للمرضى الصينيين الذين يعانون من RET إيجابية الاندماج NSCLC الذين تلقوا سابقا العلاج الكيميائي القائم على البلاتين في دراسة ARROW، وفعالية وسلامة pralsetinib (400 ملغ مرة واحدة في اليوم) كانت متسقة مع البيانات التي تم الإبلاغ عنها سابقا على المرضى العالميين. هذه هي المرة الأولى التي يتم استخدام pralsetinib لعلاج المرضى الصينيين مع RET الانصهار إيجابية NSCLC الذين تلقوا سابقا العلاج الكيميائي المحتوية على البلاتين.

اعتبارا من تاريخ انقطاع البيانات (مايو 22, 2020), تم تضمين ما مجموعه 37 مريضا مع RET متقدمة الانصهار إيجابية NSCLC من 10 مراكز البحوث الصينية في دراسة الأسهم العالمية وتلقى جرعة البداية من 400 ملغ (مرة واحدة في اليوم) pralsetinib العلاج. تلقى جميع المرضى على الأقل نظام علاج كيميائي واحد قائم على البلاتين، حوالي نصف (49٪). من المرضى قد تلقوا > = 3 نظم العلاج النظام، و 32٪ من المرضى الذين تلقوا > = 3 نظم العلاج الكيميائي. تم تقييم مغفرة الورم من قبل مركز مراجعة مستقلة أعمى (BICR) باستخدام "معايير تقييم استجابة الورم الصلبة" (RECIST) الإصدار 1.1.

الفعالية: يظهر pralsetinib نشاطًا سريريًا قويًا على NSCLC إيجابي ريت بعد العلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين: (1) بين 32 مريضًا يعانون من آفات لا تقدر بثمن عند خط الأساس المحدد من قبل BICR ، كان معدل الاستجابة الموضوعي المؤكد (ORR) 56٪ (95٪ CI: 38-74 ٪) ، بما في ذلك مغفرة كاملة واحدة و 17 مغفرة جزئية (PR). وبالإضافة إلى ذلك، هناك 2 PRs التي يتعين تأكيدها. وكان معدل مكافحة المرض (DCR) 97٪، منها حالة 1 لم تكن لا تقدر بثمن. (2) من بين 18 مريضا مع مغفرة مؤكدة, كان متوسط الوقت إلى مغفرة الأولى 1.9 أشهر. (3) اعتبارا من تاريخ انقطاع البيانات، 89٪ (16/18) من مرضى مغفرة المؤكدة لا تزال تتلقى العلاج. (4) لم يتم الوصول إلى متوسط مدة الاستجابة ( DOR ) ، وكان معدل 6 أشهر من معدل رد الفعل 83 ٪. (5) بغض النظر عن النمط الجيني ريت الانصهار، وهناك مغفرة.

السلامة: البرالسيتينيب جيد التحمل وسلامته يمكن السيطرة عليها. في الدراسة ، كان pralsetinib جيد التحمل ، ولم يكن هناك إنهاء علاج أو وفاة ناجمة عن أحداث سلبية تتعلق بـ pralsetinib.

التركيب الجزيئي لـ pralsetinib (مصدر الصورة: aobious.com)

الاندماجات والطفرات التي يتم تنشيطها من قبل RET هي محركات الأمراض الرئيسية للعديد من أنواع السرطان، بما في ذلك NSCLC و MTC. RET الانصهار ينطوي على حوالي 1-2٪ من المرضى NSCLC وحوالي 10-20٪ من المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية الحليمي (PTC)، في حين تنطوي على RET طفرات حوالي 90٪ من المرضى الذين يعانون من MTC المتقدمة. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت أيضًا تغيرات منخفضة التردد في RET في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي وسرطان البنكرياس والسرطانات الأخرى ، كما لوحظ الانصهار RET في المرضى الذين يعانون من NSCLC المقاوم للأدوية ، وهو ما يتحور على EGFR.

تم تصميم pralsetinib من قبل فريق البحث من الأدوية مخطط على أساس مكتبة مجمع الملكية. في الدراسات قبل الإكلينيكية، أظهرت pralsetinib دائماً الاترات شبه النانوية ضد الاندماجات الجينية RET الأكثر شيوعاً، وتفعيل الطفرات وطفرات مقاومة الدواء. وبالإضافة إلى ذلك، فإن انتقائية pralsetinib لRET تحسن كبير بالمقارنة مع مثبطات متعددة كيناز المعتمدة. ومن بينها، فعالية pralsetinib أكثر من 90 مرة أعلى من VEGFR2. من خلال تثبيط الطفرات الأولية والثانوية ، من المتوقع أن يتغلب pralsetinib على مقاومة الأدوية السريرية ومنع حدوثها. ومن المتوقع أن هذه الطريقة العلاج لتحقيق مغفرة سريرية طويلة الأمد في المرضى الذين يعانون من مختلف المتغيرات RET, وسلامة جيدة.

ومن الجدير بالذكر أن ايلي ليلي Retevmo (selpercatinib) هو أول مثبطات RET المعتمدة. تم تطوير الدواء من قبل شركة Loxo Oncology ، وهي شركة أورام تحت إدارة إيلي ليلي ووافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية في مايو 2020. يتم استخدامه لعلاج المرضى الذين يعانون من 3 أنواع من الأورام مع التعديلات الجينية (الطفرات أو الاندماجات) في الجينات RET: سرطان الرئة غير صغير الخلية (NSCLC) ، سرطان الغدة الدرقية النخاعي (MTC)، وأنواع أخرى من سرطان الغدة الدرقية.

من حيث الأدوية ، يؤخذ Retevmo عن طريق الفم مرتين في اليوم ، مع أو بدون طعام. Retevmo هو أول دواء علاجي معتمد خصيصا لمرضى السرطان الذين يحملون التغيرات الوراثية RET. الدواء مناسب لعلاج: (1) المرضى البالغين الذين يعانون من NSCLC المتقدمة أو النقيلي. (2) المرضى الذين يعانون من MTC المتقدمة أو النقيلي الذين هم ≥12 سنة ويحتاجون إلى علاج نظامي؛ (3) هم ≥12 سنة وتحتاج إلى علاج الجهازية والمرضى المشعة مع متقدمة RET الانصهار إيجابية سرطان الغدة الدرقية الذين توقفوا عن الاستجابة للعلاج باليود أو ليست مناسبة للعلاج باليود المشع. ومن الجدير بالذكر بشكل خاص أن ما يصل إلى 50٪ من مرضى ريت الانصهار إيجابية قد يكون ورم في الدماغ الانبثاث. بين المرضى الذين يعانون من الانبثاث الدماغ الأساسية، وقد أظهرت Retevmo تأثير قوي، مع مغفرة داخل الجمجمة (CNS-ORR) تصل إلى 91٪ (ن = 10/11).